前列地尔联合左卡尼汀对终末期糖尿病肾病患者血清Toll样受体-4、视黄醇结合蛋白及前白蛋白的影响

刘 丹，郝伟迤，苏 强，文 婧，罗晓波

糖尿病肾病是糖尿病中最常见的微血管并发症，已成为终末期糖尿病肾病(End stage diabetic nephropathy，ESDN)的主要原因[1]。ESDN患者常有尿蛋白、高血压等特征性表现，晚期甚至会出现严重的肾功能衰竭。在某些情况影响下，胰岛素促进葡萄糖吸收及利用的能力降低或因出现胰岛素抵抗，机体为了有效维持血糖稳定，会促进胰岛素分泌的代偿性增加，来提高葡萄糖的利用率，从而促进高胰岛素血症的产生[2]。

目前临床治疗ESDN常采用维持性血液透析，但有文献报道，在进行维持性血液透析过程中患者常常会出现营养不良的状况，发生率高达75%，严重影响了治疗效果。韩晨鹏等[3]也提出，营养不良是ESDN常见并发症也是导致患者死亡的独立危险因素。维持性血液透析治疗对ESDN患者微炎性状态作用有限，对免疫功能改善效果不佳，因此药物辅助治疗对其免疫、炎性因子改善有重要临床意义[4]。本研究采用前列地尔联合左卡尼汀对ESDN患者进行治疗，并观察了二者联合应用对血清Toll样受体-4(toll like receptor-4，TLR-4)、视黄醇结合蛋白(retinol binding protein，RBP)及前白蛋白(prealbumin，PA)的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾分析2017年1月—2019年10月本院收治的96例ESDN患者的临床资料。①纳入标准：经临床表现或实验室确诊并符合ESDN相关诊断标准[5]；排除其他原因或肾脏疾病引起的蛋白尿；均行规律透析治疗6个月以上；近期未使用免疫调节剂者；预计生存期>6个月；均无其他系统严重疾病；均知晓本研究并签署同意书。②排除标准：近期有出现急性心血管事件或严重感染性疾病者；近期内服用影响胰岛素指标的药物或激素治疗者；存在精神疾病者；妊娠期、哺乳期妇女；恶性肿瘤患者；相关药物过敏者；半年内使用过左卡尼汀者。根据治疗方式不同分为对照组41例和观察组55例，对照组给予前列地尔，观察组在对照组基础上加用左卡尼汀。2组性别、年龄、病程、体重比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组ESDN患者临床资料比较

1.2方法 2组均在规律透析治疗的基础上使用药物治疗。对照组给予前列地尔(国药准字H20084565，哈药集团生物工程有限公司)1 ml加入生理盐水10 ml溶解后缓慢静脉泵入，1/d。观察组在对照组基础上加用左卡尼汀注射液(国药准字H20113215，东北制药集团沈阳第一制药有限公司，规格：5 ml：1 g)5 ml加入生理盐水注射液250 ml，静脉滴注，1/d。2组均治疗4周。

1.3观察指标和方法

1.3.1临床疗效：疗效判定标准参照文献[6]。①显效为治疗后临床症状消失，尿白蛋白排泄率降低正常或者下降>50%；血糖、糖化血红蛋白下降30%或恢复正常；24 h尿蛋白定量下降>50%；肾功能恢复正常。②有效为治疗后临床症状较治疗前有所好转；尿白蛋白排泄率、血糖、血红蛋白有所下降，但未达到显效标准；24 h尿蛋白较之前下将但<50%，肾功能指标正常。③无效为临床症状无改善或恶化；实验室指标无变化或升高。

1.3.2肾功能和炎性指标：2组在治疗前后抽取空腹静脉血5 ml送检，采用酶联免疫吸附测定TLR-4、RBP、PA、血肌酐(serum creatinine, SCr)、尿素(urea nitrogen, BUN)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)，操作步骤严格按照实验试剂所配套说明书进行。

1.3.3不良反应发生情况：观察并记录2组治疗过程中腹痛、恶心、呕吐、腹泻等发生情况。

2 结果

2.1临床效果比较 观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组ESDN患者治疗前后临床效果比较[例(%)]

2.2炎性因子表达水平比较 2组治疗前TLR-4、RBP、PA表达水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组治疗后TLR-4、RBP表达水平降低，PA表达水平升高，且观察组上述指标变化更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组ESDN患者治疗前后TLR-4、RBP、PA表达水平比较

2.3肾功能情况比较 2组治疗前SCr、BUN比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组治疗后SCr、BUN降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。2组治疗前后及组间GFR水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组ESDN患者治疗前后肾功能情况比较

2.4不良反应情况比较 2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组ESDN患者治疗后不良反应比较[例(%)]

3 讨论

血液高凝状态是促进糖尿病肾病进展的因素之一[7]，在此状态影响下会导致患者心脑血管疾病出现概率增加。ESDN患者需长期维持性血液透析治疗保护肾功能，但该治疗会导致组织、血浆中天然存在的左卡尼汀水平呈明显下降趋势，对机体营养及代谢均造成不良影响[8-9]。方佳等[10]采用前列地尔联合左卡尼汀治疗糖尿病肾病，提高了临床疗效，改善了患者的肾功能并有效控制了其血糖水平。本研究采用前列地尔联合左卡尼汀治疗ESDN，并分析了对TLR-4、RBP、PA的影响。

文献报道，无论是否采用透析治疗，ESDN患者的生存率、生活质量均低于非ESDN患者，可能与ESDN患者的血流动力学不稳定、易感染、体质差等原因有关[11]。由于内毒素、免疫复合物等物质影响会刺激ESDN患者体内巨噬细胞系统导致多种促炎性因子释放，造成微炎症反应。TLR-4是Toll样蛋白中的重要一员，广泛存在于中性粒细胞、肾小管上皮细胞等，可识别细菌脂多糖等配体，刺激炎性因子释放，使一系列炎症信号通路激活，引起肾功能障碍[12]。TLR-4高表达时激活了TLR-4信号通路，影响糖尿病肾病病情进展，而在ESDN患者中TLR-4为高表达[13]。RBP在肝脏细胞中合成，可通过内质网与视黄醇结合，在血液中和转甲状腺激素蛋白结合成为蛋白复合体，有预防其在肾小球过滤中丢失的情况；在靶细胞中可释放视黄醇，苯丙氨酸解氨酶的亲和力水平降低，发生离解反应从而促使了其从肾小球中的滤出速率[14]。RBP反映了糖尿病肾病肾小管功能损害及肾近曲小管的损害程度，是肾功能早期损害和监护治疗的重要指标[14-16]。PA水平变化在机体应激反应、坏死物质清除、组织修补等过程中有重要参考作用。

本研究结果显示，观察组临床疗效高于对照组，2组治疗后TLR-4、RBP、PA表达水平均较治疗前改善，且观察组改善程度优于对照组。提示前列地尔联合左卡尼汀可有效抑制血管收缩，控制醛固酮的释放路径，达到降压效果；同时可以抑制机体炎症反应，改善患者营养状况。左卡尼汀属于优良的抗氧化剂，可加速患者机体内脂质代谢情况，改善糖耐量，有效提升了机体胰岛素敏感性，降低血糖[17-18]。本研究结果显示，观察组肾功能改善情况明显优于对照组，与既往文献结果相符[19-20]。

综上所述，前列地尔联合左卡尼汀可降低TLR-4、RBP表达水平，调高PA表达，从而改善患者体内微炎症环境，保护肾功能，临床治疗效果佳。