雷替曲塞联合顺铂在原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术中应用的临床观察

李清桂，唐 瑛，龙 禹

原发性肝癌是一种恶性肿瘤，我国肝癌的病死率为40%[1]。目前手术切除肿瘤是肝癌的主要治疗手段，但对于无法进行手术切除的患者，肝动脉化疗栓塞术(TACE)是其常用治疗方法，且在一定程度上取得了成功[2]。顺铂作为细胞非特异性抗癌药物，能与DNA结合，破坏DNA功能，进一步抑制细胞分裂[3]。雷替曲塞可通过选择性地抑制胸苷酸合成酶(TS)来产生抗癌作用。有研究报道，雷替曲塞联合顺铂可以起到增强疗效的作用[4-5]。本研究旨在探究雷替曲塞联合顺铂在原发性肝癌TACE中的疗效及相关指标变化。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2015年1月—2017年5月我院收治的不能手术切除的原发性肝癌91例为研究对象。①纳入标准：经影像学及病理检查确诊；预计生存期>3个月；卡氏评分>75分；患者知情并签署同意书。②排除标准：接受过放疗、化疗的患者；伴有严重的肺部及其他器官疾病；肝功能Child-Pugh分级C级；病灶已发生远处转移者；对治疗药物过敏者。根据治疗方式不同分为联合组45例和对照组46例。对照组给予顺铂TACE治疗，联合组在对照组基础上加用雷替曲塞。观察组男29例，女16例；年龄43～72(63.17±3.45)岁；肿瘤直径5～13.2(9.4±0.9)cm；肝功能Child-Pugh分级：A级38例，B级7例。对照组男31例，女15例；年龄为45～70(62.57±3.24)岁；肿瘤直径为4.5～11.8(8.7±1.1)cm；肝功能Child-Pugh分级：A级37例，B级9例。2组性别、年龄、肿瘤直径等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均在局部麻醉后，利用Seldinger经皮股动脉穿刺，将5 Fr肝管插入到肝固有动脉处，采用数字减影血管造影技术明确肿瘤大小、位置、数目、供血及染色情况以后，插管到肿瘤供血靶动脉灌注化疗药物。对照组给予顺铂(昆明贵研药业有限公司，国药准字：H53020409)40 mg/m2，联合组给予注射用雷替曲塞(南京大天晴制药有限公司，国药准字：H20090325)3 mg/m2联合顺铂40 mg/m2。2组都注入10～20 ml碘化油联合表柔比星10 mg混合乳剂行栓塞治疗。术后常规加压包扎动脉穿刺点，下肢制动6～12 h，并给予保肝、保护胃黏膜、补液支持等治疗。根据患者实际情况间隔4周可再行TACE治疗。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效：根据修订版的RECIST评估标准[6]评价疗效：完全缓解(CR)为肿瘤完全消失或病灶最大径及最大垂直径乘积缩小≥50%，且维持4周以上；部分缓解(PR)为肿瘤两径乘积缩小25%～50%；稳定(SD)为肿瘤两径乘积缩小≤25%或增大≤25%；疾病进展(PD)为肿瘤两径乘积增大>25%。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.2肝功能指标：分别于治疗前后抽取2组空腹静脉血5 ml送检，检测天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)水平。

1.3.3血清肿瘤标记物水平：分别于治疗前后抽取2组空腹静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附法检测甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)水平。

1.3.4体力状况(KPS)及毒副反应比较：比较KPS评分并记录2组治疗期间有无发热、恶心、呕吐、白细胞减少等症状。

1.3.5随访及生存情况：治疗结束后，采用门诊随访或电话联系随访，第1年每3个月随访1次，第2年每6个月随访1次。共2年。比较2组患者2年内的生存情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 联合组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组原发性肝癌患者临床疗效比较[例(%)]

2.2肝功能指标比较 2组治疗前ALT、AST、TBIL比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后ALT、AST、TBIL较治疗前降低，且联合组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组原发性肝癌患者治疗前后肝功能指标比较

2.3血清肿瘤标记物水平及KPS评分比较 2组治疗前AFP、CEA水平及KPS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组治疗后AFP、CEA水平较治疗前显著降低，KPS评分较治疗前显著升高，且联合组较对照组变化更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组原发性肝癌血清肿瘤标记物水平及KPS评分比较

2.4毒副反应比较 2组毒副反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组原发性肝癌患者毒副反应发生情况比较(例)

2.5生存率比较 联合组1年、2年生存率均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5和图1。

图1 2组原发性肝癌患者生存曲线图

表5 2组原发性肝癌患者生存率比较[例(%)]

3 讨论

近年来，国内外的肝癌患者越来越多，部分患者在确诊时已是晚期，失去了手术治疗的机会[6]。对于无法进行手术治疗的肝癌患者，临床常采用化疗药物联合TACE介入治疗[7-8]。TACE是指选择性或超选择性的将导管插入肿瘤供血靶动脉，通过加入适量的抗癌药物以及栓塞剂来增强药物效果，从而进一步阻止肿瘤增殖[9-11]。顺铂是一类细胞周期的非特异性抗癌药物，可以通过破坏DNA的复制来展示细胞毒作用[12]。雷替曲塞是新型的抗代谢喹唑啉叶酸盐类似物，可以选择性地抑制TS；胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐(TTP)是DNA合成过程中必需的核苷酸，TS又是合成TTP过程中的一种关键酶，因此可以通过抑制TS来阻止DNA的合成，从而达到抗肿瘤的效果[13-14]。本研究结果显示，联合组治疗总有效率、KPS评分、1年及2年生存率均明显高于对照组，说明雷替曲塞联合顺铂介入TACE治疗原发性肝癌效果显著，且能改善患者的身体状况，提高其短期生存率。与王世坤和谢岳云[15]报道一致。

ALT、AST主要存在于肝细胞中，在肝细胞的含量远远高于血清中的含量，当肝细胞受到损伤时，ALT、AST都会大量释放到血清中，使其血清中的含量增加，ALT、AST都可以作为肝功能损伤的重要指标。TBIL大部分来自于衰老的红细胞，通过肝脏代谢之后成了胆汁盐的主要成分，并且经排泄后流入各级胆管，当肝细胞受损时，TBIL的含量会很大程度提高。本研究结果显示，联合组治疗后ALT、AST、TBIL指标明显低于对照组，提示雷替曲塞联合顺铂介入TACE治疗可以明显改善原发性肝癌患者的肝功能。与许飞等[16]研究结果吻合。

AFP作为一种肝癌细胞的特异性肿瘤标记物，与肝癌的发展有着密切的关系，在肿瘤细胞中浓度较高[17]；CEA作为一种广谱肿瘤标记物常被用于临床中，能够用来评估患者的临床疗效[18]。本研究结果显示，2组治疗后AFP、CEA水平低于治疗前，且联合组低于对照组，提示雷替曲塞联合顺铂介入TACE治疗可以有效抑制肿瘤细胞的生长，甚至可以杀死肿瘤细胞。与冯艳等[19]报道结果一致。2组毒副反应发生率比较差异无统计学意义，表明雷替曲塞联合顺铂介入TACE治疗的安全性较高。

综上所述，雷替曲塞联合顺铂介入TACE治疗原发性肝癌的效果显著，可有效控制肿瘤复发，提高患者的肝功能以及生存率，且安全性高。