地佐辛联合帕洛诺司琼对妇科手术病人罗哌卡因-芬太尼腰麻后皮肤瘙痒的影响

(山东大学齐鲁医院麻醉科,山东 济南 250012；山东大学深圳研究院)

椎管内使用芬太尼是常用的术中及术后镇痛方式，其优点是镇痛效果好，可减少局麻药使用剂量，延长局麻药作用时间。临床研究发现，椎管内使用芬太尼后皮肤瘙痒发生率可高达57%～100%[1-2]，表现为面颈部、胸腹部甚至全身的瘙痒反应，轻者影响病人舒适度，重者可引起病人烦躁甚至手术失败等严重后果[3]。但其发生的确切机制仍不清楚。有研究表明，地佐辛可降低术后皮肤瘙痒的发生率，其作用机制与部分拮抗μ受体有关[4]。在脊髓背角及三叉神经脊髓束中存在丰富的5-羟色胺(5-HT)受体，而5-HT3受体的激活可引起皮肤瘙痒[5]。帕洛诺司琼作为5-HT3受体拮抗剂，临床上常用来预防恶心呕吐，但其用于防治椎管内使用芬太尼所致皮肤瘙痒的效果尚不清楚。本研究拟评价地佐辛联合帕洛诺司琼对妇科手术病人罗哌卡因-芬太尼腰麻后皮肤瘙痒的影响，为其临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018年1—12月，选择在我院择期行妇科手术(非腹腔镜手术)如子宫全切术、子宫肌瘤剔除术、附件手术、宫颈锥切手术病人140例。入组标准：年龄为25～55岁，ASA分级为Ⅰ或Ⅱ级，无椎管内麻醉禁忌证；排除瘙痒症病人、过敏体质者、体质量指数(BMI)大于30 kg/m2者。采用随机数字表法将病人分为空白对照组(S组)、地佐辛组(D组)、帕洛诺司琼组(P组)和地佐辛+帕洛诺司琼组(DP组)，每组35例。本研究获我院伦理委员会批准，所有入组病人均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

各组病人入室后均常规行心电图(ECG)、血压(BP)、脉搏氧饱和度(SpO2)监测，麻醉前以2 L/min流量经鼻导管吸氧，开放上肢外周静脉通路。参照相关文献推荐的临床常用剂量[6-7]，腰麻给药前10 min，D组病人静脉注射地佐辛(扬子江药业)0.15 mg/kg，P组静脉注射帕洛诺司琼(扬子江药业)3 μg/kg，DP组静脉注射地佐辛0.15 mg/kg和帕洛诺司琼3 μg/kg，以上各组静脉用药均使用生理盐水(NS)稀释至10 mL，S组病人静脉注射NS 10 mL。病人取右侧卧位行腰麻穿刺，操作者选择L3～4间隙作为首选穿刺点，蛛网膜下隙注射罗哌卡因(宜昌人福药业)20 mg(2 mL)和芬太尼(宜昌人福药业)25 μg(100 μg以NS稀释至4 mL，取1 mL)混合液，平均以0.2 mL/s的流量推注2.5 mL(根据病人身高及手术要求麻醉平面的不同，总剂量不变，流量微调)。对于首选穿刺点穿刺失败者再选择L2～3间隙穿刺，感觉阻滞平面固定且满足要求后开始手术。病人及研究者对分组及静脉用药方案均不知情，采用信封法进行随机分配隐藏，腰麻操作均由同一技术熟练医师完成。腰麻后心率(HR)<50 min-1时静脉注射阿托品0.5 mg，BP<基础值80%时静脉注射麻黄碱6 mg，阿托品和麻黄碱可重复给予。

1.3 观察指标

记录各组病人年龄、身高和体质量等一般情况。分别于T0(腰麻给药前即刻)、T1(腰麻给药后10 min)、T2(腰麻给药后1 h)、T3(腰麻给药后2 h)、T4(腰麻给药后3 h)时记录各组病人的HR、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和SpO2。从腰麻给药后10 min至给药后3 h由专人记录病人的瘙痒评分、镇静评分和恶心呕吐评分(记录者不了解静脉用药情况)。若研究过程中病人出现重度瘙痒，给予抗组胺类药物苯海拉明25～50 mg肌肉注射，或异丙嗪12.5 mg联合地塞米松5 mg静脉注射；病人出现严重恶心呕吐时给予5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼3 μg/kg；当病人出现过度镇静时给予吸氧，严密观察，必要时给予盐酸多沙普仑及纳洛酮等。感觉阻滞平面不能满足手术要求者、术中加用其他药物辅助镇静镇痛者视为脱落。

1.4 评分标准

1.4.1瘙痒评分标准 参照相关文献，采用经典的瘙痒三项评分标准进行瘙痒评分[8]。①皮肤瘙痒程度：皮肤瘙痒、不需搔抓为1分，需搔抓、但无破皮为2分，搔抓不能缓解为3分，有破皮为4分，烦躁不安为5分；②分布范围：单一部位为1分，多个部位为2分，全身瘙痒为3分；③发作频率：每4次短时发作(每次少于10 min)或者每次长发作(多于10 min)为1分，最高5分。上述评分由观察者完成，以观察时间内最高积分作为该病人瘙痒评分。并且由病人完成观察时间内VAS瘙痒评分，0分为无瘙痒，1～3分为轻度瘙痒，4～7分为中度瘙痒，8～10分为重度瘙痒。

1.4.2镇静评分标准 Ramsay镇静评分：1分，不安、焦躁；2分，清醒、安静合作；3分，嗜睡，能听从指令；4分，浅睡眠状态，容易唤醒；5分，入睡，呼唤反应迟钝；6分，深睡眠状态，呼唤无反应。其中2～4分为镇静满意，5～6分为镇静过度。

1.4.3恶心呕吐评分标准 无恶心为0分，轻微恶心为1分，中度恶心为2分，重度恶心为3分；无呕吐为0分，呕吐1～2次为1分，呕吐≥3次为2分。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 各组病人一般资料比较

本研究共纳入病人140例，术中脱落13例，共有127例完成研究。各组病人年龄、身高、体质量、BMI和ASA分级等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。 见表1。

表1 各组病人一般资料的比较

2.2 各组病人手术相关指标的比较

各组病人手术相关指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2～4。

表2 各组病人腰麻穿刺点、感觉阻滞平面及术中血管活性药用量的比较

表3 各组病人手术方式、手术时间、术中出入量的比较

表4 各组病人术中生命体征变化情况的比较

2.3 各组皮肤瘙痒发生情况的比较

与S组比较，其余各组瘙痒评分明显降低(F=5.694、3.245，P<0.05)，D组和DP组镇静评分明显升高(F=20.910，P<0.05)，D组恶心呕吐评分明显升高(F=31.907，P<0.05)；与D组比较，P组和DP组恶心呕吐评分明显降低(F=31.907，P<0.05)。与S组比较，其余各组中重度瘙痒的发生率明显降低(χ2=12.003，P<0.05)。见表5、6。

表5 各组病人腰麻后瘙痒评分、镇静评分和恶心呕吐评分的比较

表6 各组病人腰麻后皮肤瘙痒发生情况的比较(例)

3 讨 论

皮肤瘙痒是椎管内应用阿片类药物的常见不良反应之一，据文献报道女性瘙痒发生率高于男性[2]，因此本研究选取妇科病人作为研究对象。

本文研究结果显示，与S组比较，其余各组瘙痒评分明显降低，提示地佐辛、帕洛诺司琼均有抑制瘙痒作用；D组、P组、DP组之间瘙痒评分差异无统计学意义，提示地佐辛、帕洛诺司琼单独或联合应用抗瘙痒作用无显著差别。本研究采用经典的瘙痒三项评分法由研究者进行客观评分，并结合病人的主观VAS评分，从主客观两个方面评价干预措施对瘙痒的影响，两种瘙痒评分结果一致，可信度较高。

本文研究结果显示，与S组比较，D组和DP组镇静评分明显升高，这与地佐辛具有镇静作用相关；与S组比较，D组恶心呕吐评分明显升高，这与地佐辛常见的恶心呕吐不良反应相关；与D组比较，P组和DP组恶心呕吐评分明显降低，这与帕洛诺司琼抑制恶心呕吐药理作用相关。

椎管内使用阿片类药物导致皮肤瘙痒的机制尚未完全明确，μ阿片受体以及“瘙痒中心”(三叉神经核和脊髓背角)的激活可能为主要机制。脑脊液中阿片类药物可向头部扩散到达三叉神经脊束核，作用于其中的μ受体导致瘙痒。对接受芬太尼腰麻的病人静脉注射阿片受体拮抗剂纳洛酮、阿片受体激动-拮抗剂喷他佐辛等均能抑制腰麻后瘙痒的发生[9]。与纳洛酮相比，喷他佐辛和地佐辛等阿片受体激动-拮抗剂对μ受体选择性强，拮抗μ受体的同时能激动κ受体发挥镇痛效应，有利于围手术期多模式镇痛。在神经系统中，5-HT系统和阿片系统有广泛联系。三叉神经脊束核与脊髓背角内含有高密度的5-HT3受体。临床研究发现，产妇应用选择性5-HT3受体阻断药昂丹司琼后，椎管内注射吗啡导致的瘙痒发生率显著降低，提示5-HT3受体活性可能与皮肤瘙痒相关[5]。

参照相关文献[4]，本研究蛛网膜下隙注射芬太尼剂量为25 μg，该剂量既可发挥椎管内镇痛作用，其瘙痒发生率又高(高于50%)。参照相关文献，地佐辛应用常规剂量为0.15 mg/kg[6]，帕洛诺司琼应用常规剂量为3 μg/kg[7]。文献报道，鞘内应用芬太尼所致瘙痒大部分发生在用药后2 h内[10]，故本研究选取给药后3 h内作为观察时间。

目前国内外相关研究较少，研究对象主要集中于剖宫产、分娩镇痛等病人群体，围生期应用缩宫素等药物增加了研究的混杂因素[11]。本研究选择瘙痒症高发的妇科病人群体，病种和术式较为单一，有效控制了混杂因素的干扰。地佐辛、帕洛诺司琼两药均为同类药物中的新产品，受体选择性高，不良反应少，临床应用价值更高。但由于病例数有限，本研究未能设置剂量梯度分组，今后拟开展更大样本量的研究，探讨两药临床应用的最佳剂量。

综上所述，地佐辛联合帕洛诺司琼静脉注射可有效抑制妇科手术病人罗哌卡因-芬太尼腰麻后皮肤瘙痒不良反应，同时具有镇静作用，无明显的恶心呕吐不良反应。