脂蛋白(a)与冠状动脉病变严重程度的关系及对不良心血管事件的影响

陈瑶琳， 王尹曼， 方达伟， 张 蒙， 姚 康， 钱菊英*

1. 复旦大学附属中山医院厦门医院心内科，厦门 361015 2. 复旦大学附属中山医院心内科，上海市心血管病研究所，上海 200032 3. 泉州市第一医院心内科，泉州 362000

冠心病介入治疗手段的发展以及吸烟、血压、血糖、血脂等危险因素的严格控制降低了冠心病心血管事件的发生率，但仍有部分患者存在不良心血管事件(MACE)的残余风险。脂蛋白(a)[Lp(a)]是低密度脂蛋白样颗粒与载脂蛋白A(apoA) 、载脂蛋白B(apoB) 组成的复合物，遗传学特征明显，其浓度主要由染色体 6q26～27上的apoA基因决定[1]。

Lp(a)具有致动脉粥样硬化及血栓形成作用，其结构中的apoB和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的apoB 100类似。Lp(a)通过多种途径诱导脂质沉积和泡沫细胞形成，而apoA 链中的kringle 结构域与纤溶酶原上的纤维蛋白结合部位同源，可造成纤维蛋白溶解障碍，从而促进血栓形成[2]。孟德尔研究和全基因组关联研究[3-5]均提示，Lp(a)浓度升高是冠心病发生的独立危险因素，且可根据Lp(a)浓度预测冠状动脉狭窄程度及是否需要进行血运重建[6]。Lp(a)水平升高是冠心病的残余风险因素，也是患者全因死亡和发生急性冠状动脉综合征的独立预测因素[7-9]。由此可见，Lp(a)与心血管疾病有密切关系。本文通过随访行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的老年患者的Lp(a)水平以及MACE，探讨Lp(a)对老年患者冠状动脉狭窄程度及PCI术后MACE的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月至12月在复旦大学附属中山医院心内科住院行冠状动脉造影的患者639例，男性449例，女性190例，平均年龄(71.79±0.22)岁。所有纳入者均行冠状动脉支架植入术及血脂检查。排除标准：既往有冠状动脉旁路移植、严重瓣膜病、重症心肌炎、严重肝肾功能损害、严重感染性疾病、血液系统疾病、甲状腺功能异常、肿瘤。本研究经医院伦理委员会审核批准，本研究所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 病史采集 收集患者的年龄、性别、吸烟史、心肌梗死史、他汀类药物使用史、高血压史、糖尿病史，以及血脂水平、左室射血分数(LVEF)等临床资料。

1.3 血脂测量 禁食12 h后晨取静脉血5 mL，测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、LDL-C、载脂蛋白AI(apoAI)、载脂蛋白E(apoE)、载脂蛋白B(apoB)、Lp(a)。TG、TC和HDL-C用酶法测定。根据Friedewald公式计算LDL-C，以TC和LDL-C之差计算非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)。应用免疫比浊法测定apoAI、apoB、apoE、Lp(a)。

1.4 冠状动脉造影及PCI术 采用Judkins法，经桡动脉穿刺进行冠状动脉造影术，均植入药物洗脱支架，术后连续服用双联抗血小板药物至少12个月。应用Gensini评分标准对患者的冠状动脉狭窄程度进行评定：狭窄程度<25%计1分，25%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%计32分。冠状动脉病变节段狭窄程度对应的分值乘以相应系数即为Gensini评分：左主干×5；前降支近段×2.5，中段×1.5，远段×1；对角支D1×1，D2×0.5；回旋支近段×2.5，中远段×1；钝缘支×1；右冠状动脉近、中、远段和后降支均乘以1，后侧支×0.5。

1.5 随 访 随访截止日期为2019年12月31日，最长随访时间5年，最短随访时间3年，平均随访时间4.6年，失访患者39例，失访率6.1%。观察终点为发生MACE，即在院及随访期间发生非致死性心肌梗死(心梗)、心源性死亡、急性心衰、靶病变血管再狭窄、再次血运重建或卒中。

2 结 果

2.1 不同Lp(a)水平组一般资料和Gensini积分比较 根据血浆InLp(a)水平进行三分位分组，3组之间心梗史、高血压病史，TC、TG、apoE、LDL-C、InLp(a)水平，Gensini评分差异均有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 不同Lp(a)水平组患者一般资料和Gensini评分比较

2.2 冠状动脉狭窄程度相关危险因素分析 校正了其他危险因素后发现冠心病类型、心梗史、吸烟史、LDL-C水平、InLp(a)水平与冠状动脉狭窄程度独立相关(P<0.05，表2)。

表2 冠状动脉狭窄程度危险因素线性回归分析

2.3 MACE相关危险因素分析 平均随访4.6年，共有91例患者发生MACE，糖尿病史、心梗史、随访过程中Lp(a)水平是MACE的独立影响因素(P<0.05，表3)。

表3 MACE事件相关危险因素的logistic回归分析

2.4 Lp(a)及LDL-C与MACE的相关性 按随访4.6年后是否发生MACE分组。发生MACE组91例，未发生MACE组509例，两组基线LDL-C浓度[(2.22±0.09) mmol/Lvs(2.15±0.05) mmol/L，P=0.606]差异无统计学意义，MACE组InLp(a)明显高于非MACEA组[(5.24±0.14) mg/Lvs(4.93±0.08) mg/L，P=0.047]。随访4.6年后，LDL-C均达标[(1.76±0.10) mmol/Lvs(1.67±0.07) mmol/L，P=0.372]，MACE组InLp(a)亦明显高于非MACE组[(5.23±0.14) mg/Lvs(4.82±0.10) mg/L，P=0.018]。

2.5 Lp(a)水平对老年冠心病患者远期MACE的预测价值 绘制Lp(a)预测MACE的ROC曲线，血清Lp(a)水平的AUC为0.582(95%CI 0.511～0.652)，以血清151 mg/L为临界值，其预测灵敏度为61.5%、特异度为54.9%(图1)。

图1 Lp(a)预测MACE的ROC曲线

3 讨 论

本研究发现，随着Lp(a)及LDL-C浓度的升高，Gensini评分升高，冠心病发生风险上升。冠状动脉支架植入术后支架再狭窄是冠心病患者发生血运重建和MACE的主要原因[10]，控制其他危险因素及LDL-C达标的患者仍可能发生MACE[11-12]。本研究发现，Lp(a)是MACE发生的独立危险因素，且在LDL-C相同水平时，MACE的发生与Lp(a)浓度相关。LDL-C达到靶目标后，Lp(a)仍是发生MACE的独立危险因素。

心血管疾病患者的治疗目标是首先降低LDL-C水平，随后达到理想的Lp(a)水平(<500 mg/L)。大多降低Lp(a)的干预措施对其他致动脉粥样硬化的危险因素(如LDL-C)也有作用；将Lp(a)目标值定为500 mg/L的依据为约有20%普通人群的Lp(a)浓度超过500 mg/L[13]。但最近的一项纳入18 924例急性冠状动脉综合征患者的随机对照研究[14]发现，校正LDL-C水平后，用前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)抑制剂可降低Lp(a)水平为MACE的预测因素。因Lp(a)结构特点及目前检测方法检测的差异，在高危人群中，Lp(a)的浓度界值可能需要设置得更低，检测方法也须完善。联合检测LDL-C和Lp(a)能提高预测心血管事件风险的准确度，但需要进一步完善及统一Lp(a)测量方法。

综上所述，本研究在639例老年冠心病患者中发现，Lp(a)与冠状动脉造影Gensini评分正相关，其水平是预测冠状动脉狭窄程度的独立危险因素。同时，Lp(a)是MACE的独立危险因素，当LDL-C相同时，Lp(a)升高可预测MACE的残存风险。