3种经自然腔道取标本手术方式治疗直肠癌的安全性与肿瘤学预后对比研究

关旭 卢召 王松 刘恩瑞 赵志勋 陈海鹏 张明光 胡茜玥 马晓龙 黄海洋 姜争 刘正王贵玉 王锡山

经自然腔道取标本手术（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）已经成为微创外科领域的重要组成部分［1］。NOSES 在腹盆腔各个组织器官中均已开展，其中结直肠NOSES最具特点，开展最为广泛。但由于结直肠NOSES在无菌操作与无瘤操作方面存在一定争议，其近期疗效与肿瘤学预后一直都是被关注的焦点问题。

在临床实践中，结直肠NOSES手术方式最为多样，但术式应如何选择仍缺少客观依据，这也导致结直肠NOSES 的临床开展不够规范。基于此，2019年国际NOSES联盟制定的首部《国际结直肠肿瘤NOSES专家共识》中将结直肠NOSES手术方式进行分类，并总结了3种取标本方式，即外翻切除式、拉出切除式、切除拖出式，肿瘤位置是决定手术方式的主要因素［2］。然而，目前尚缺乏相关研究对比这3种取标本方式的临床疗效，以及3种手术方式的主要适应人群［3-5］。

为更好论证上述问题，本研究比较了直肠癌NOSES 不同手术方式的近期疗效及远期预后，并探讨3种术式选择的主要影响因素，为直肠癌NOSES术式的选择及开展提供客观依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究收集2013年1月至2017年12月于中国医学科学院肿瘤医院和哈尔滨医科大学附属第二医院接受NOSES手术，且AJCC分期为Ⅰ～Ⅲ期的直肠癌病例。收集资料包括患者的一般资料、围手术期指标、病理结果及随访资料。纳入标准：1）活检病理证实为腺癌；2）术前肠镜或影像学诊断肿瘤位于直肠或直乙交界处；3）术前无肠梗阻、无大量活动性出血、无穿孔。排除标准：1）远处转移或复发患者；2）既往有腹部切口患者；3）中转开腹患者；4）有其他恶性肿瘤病史的患者；5）失访患者。根据取标本方式将患者分为3个组，即外翻切除组、拉出切除组和切除拖出组。为评估NOSES的近期疗效及安全性，分析指标包括术中指标（出血量、手术时间、淋巴结清扫数量、环周切缘阳性率）及术后指标（并发症发生率、围手术期死亡率、二次手术比率、首次排气时间、术后住院时间）。为评估NOSES远期肿瘤学预后，分析指标包括5年无病生存期（disease-free survival，DFS）、5年局部复发率（local recurrence rate，LRR）和5年远处转移率（distant metastasis rate，DMR）。

1.2 方法

1.2.1 手术操作主要原则 所有直肠癌患者均接受腹腔镜手术治疗。患者取截石位，体表入路采用五孔法操作。手术操作主要包括乙状结肠和直肠游离、肠系膜下血管结扎和淋巴结清扫、消化道重建和标本取出。手术特点包括以下几个方面：采用内侧入路游离乙状结肠、肠系膜下血管选择高位结扎，直肠游离完全遵循全直肠系膜切除原则。完成以上手术步骤后，进行标本取出和消化道重建。

1.2.2 外翻切除式主要操作步骤 经肛门将无菌保护套置入直肠，确保保护套上缘高于肿瘤上缘5 cm。将抵钉座在保护套内置入直肠肠腔，直至乙状结肠预切除线处（图1A）。用直线切割闭合器切断乙状结肠，并将抵钉座留在乙状结肠肠腔内（图1B）。经肛门置入卵圆钳，抓持直肠残端将标本轻柔翻出体外（图1C）。充分显露肿瘤下切缘，使用切割闭合器将直肠远端切断，并将直肠残端还纳回盆腔（图1D）。将抵钉座连接杆从乙状结肠肠腔中取出（图1E）。经肛门置入圆形吻合器，行乙状结肠直肠的端端吻合（图1F）。

1.2.3 拉出切除式主要操作步骤 于肿瘤下方2～4 cm处切断直肠（图2A）。经右下腹戳卡孔置入无菌保护套，助手将保护套经肛门拉出，再用卵圆钳将标本在保护套内拉出体外（图2B）。标本拉出体外后，在乙状结肠预切除线处将标本近端切除（图2C）。将抵钉座置入乙状结肠断端，荷包缝合固定，而后将乙状结肠还纳回腹腔（图2D）。用直线切割吻合器将直肠残端闭合（图2E）。经肛门置入圆形吻合器，行乙状结肠直肠的端端吻合（图2F）。

1.2.4 切除拖出式主要操作步骤 用直线切割闭合器切断肿瘤远端直肠（图3A）。经右下腹戳卡孔置入无菌保护套，将直肠残端打开，助手将保护套经肛门拉出。在保护套内将抵钉座经肛门置入盆腔，在肿瘤近端乙状结肠切开肠壁，将抵钉座置入乙状结肠肠腔内（图3B）。用直线切割闭合器在乙状结肠预切线处切断肠管，并将抵钉座留在乙状结肠内（图3C）。助手用卵圆钳将标本经肛门缓慢拉出（图3D）。用直线切割闭合器将直肠残端闭合（图3E）。将抵钉座连接杆从乙状结肠断端取出，经肛门置入圆形吻合器，行乙状结肠直肠的端端吻合（图3F）。

图1 外翻切除式主要手术步骤

图2 拉出切除式主要手术步骤

图3 切除拖出式主要手术步骤

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。分类变量以频数表示，连续变量以均数±标准差表示。分类变量采用χ2检验或Fisher 确切检验，连续变量采用Stu⁃dent'st检验进行比较。患者远期预后DFS、LRR 及DMR 均定义为从手术日期起至事件发生的日期。Kaplan-Meier 曲线用于展示患者远期预后，Log-rank检验用于分析统计学差异。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征和病理结果

本研究共有268例直肠癌患者符合入组标准，其中83例行外翻切除式，75例行拉出切除式，110例行切除拖出式。患者的临床特征和病理结果见表1。研究结果表明，除术前治疗和肿瘤位置外，其他指标在3组间均无显著性差异。外翻切除组中81.9%的患者为低位直肠癌，显著高于其他肿瘤部位，拉出切除组的中位直肠癌患者比例最高，占该组患者的46.7%，切除拖出组的高位直肠癌及直乙交界癌比例达79.1%。

2.2 围手术期结果

外翻切除组中25.3%的患者接受保护性造口，其他两组患者均未行保护性造口。切除拖出组手术时间明显短于外翻切除组和拉出切除组（P＜0.001）。与其他两组相比，切除拖出组患者首次排气时间更长（P=0.009），但术后住院时间明显缩短（P=0.002）。总体患者术后并发症发生率为12.3%，其中外翻切除组为18.1%，高于拉出切除组（13.3%）和切除拖出组（7.3%），差异无统计学意义。切除拖出组的淋巴结清扫数量高于其他两组（P=0.034），3组患者环周切缘阳性率无显著性差异。外翻切除组吻合口漏发生率也要高于其它两组。本研究中有2例吻合口漏患者由于局部及全身感染症状明显，遂为2例患者进行了末端回肠造口手术。此外，本研究出现吻合口出血3例，腹腔感染4例，均通过对症支持治疗治愈。无直肠阴道瘘患者，无围手术期死亡患者，具体详见表2。

表1 三种术式患者的临床病理资料 例数（%）

表1 3种术式患者的临床病理资料 例数（%）（续表1）

表2 3种术式的围手术期结果

2.3 远期肿瘤学预后结果

本研究患者的中位随访时间为47.1（9.0～80.8）个月，外翻切除组患者为48.0（10.0～77.4）个月，拉出切除组患者为43.0（9.0～71.0）个月，切除拖出组患者为48.0（14.0～80.8）个月。总体患者5年DFS为85.0%，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者DFS分别为92.5%、87.4%和75.9%（P=0.002，图4A）。拉出切除组患者5年DFS为80.3%，低于外翻切除组（85.4%）和切除拖出组（87.9%），差异无统计学意义（P=0.050，图4B）。患者总体5年LRR为4.2%，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者LRR分别为3.1%、5.9%和3.1%（P=0.940，图4C）。外翻切除组、拉出切除组、切除拖出组5年LRR分别为8.2%、3.1%和1.9%（P=0.266，图4D）。总体患者5年DMR为11.0%，Ⅲ期患者DMR显著高于Ⅰ期与Ⅱ期患者（P=0.001，图4E）。比较3种手术方式DMR，拉出切除组患者DMR为16.6%，高于外翻切除组的6.9%和切除拖出组的10.2%（P=0.373，图4F）。

图4 患者远期肿瘤学预后比较

3 讨论

随着腹腔镜手术普及以及微创理念的深入，结直肠肿瘤NOSES手术的开展数量及研究报道呈现逐年增加的趋势。目前，已有大量研究结果表明NOSES手术具有良好的微创效果，与常规腹腔镜手术相比，NOSES术后患者的疼痛轻、恢复快、腹壁美容效果好［6-8］。NOSES围手术期的安全性一直也是十分关注的焦点问题［9］。Wolthuis等［8］开展了一项随机对照研究，对比常规腹腔镜手术与NOSES手术的短期疗效，结果表明常规腹腔镜手术组与NOSES组的术后并发症发生率均为15%，两者比较差异无统计学意义。此外，一项病例对照研究结果表明，NOSES 组患者的早期并发症发生率为14.5%，吻合口漏的发生率为6.5%，常规腹腔镜组患者并发症为22.5%，吻合口漏为8.0%，两组结果无显著性差异。本研究结果显示，NOSES术后并发症发生率为12.3%，吻合口漏发生率为4.1%，腹腔感染发生率为1.5%，未发生围手术期死亡患者，3组患者围手术期并发症也无显著性差异，这些结果也再次证实了NOSES手术具有良好的安全性。此外，对于NOSES手术并发症的分析，本研究认为应该更多的关注术中或术后在取标本或消化道重建方面存在的问题，这也是NOSES手术安全性重点关注的问题。NOSES手术的肿瘤学预后也是目前关注的焦点。Park等［10］开展一项病例对照研究，比较NOSES与常规腹腔镜手术治疗直肠癌患者的远期生存结果，NOSES组患者的5年LRR为4.1%，常规腹腔镜组为3.0%，差异无统计学意义（P＞0.05）；NOSES组患者5年DFS为89.3%，常规腹腔镜组为87.3%，差异无统计学意义（P＞0.05）。Ma等［11］开展的一项Meta分析结果也表明NOSES与常规腹腔镜手术的DFS无显著差异。本研究结果显示，3组患者中淋巴结清扫数目均平均值＞12枚，仅5例患者的环周切缘阳性。此外，患者总体5年DFS为85.0%，5年LRR为4.2%，5年DMR为11.0%。以上结果表明，NOSES手术并不会对直肠标本的质量控制及肿瘤学预后产生不良影响。此外，根据本研究结果发现，不同手术方式适用于不同肿瘤部位，但不同肿瘤部位对术后局部复发率有显著的影响。虽然本研究结果未发现3种术式患者术后局部复发率存在显著区别，但由于本研究患者量较少，仍需谨慎解读这一结果。根据《国际结直肠肿瘤经自然腔道取标本手术专家共识（2019版）》要求，外翻切除式主要适用于低位直肠肿瘤，拉出切除式主要适用于中位直肠肿瘤，切除拖出式主要适用于高位直肠肿瘤。在临床实践中，外科医生需要严格遵守共识中的要求来选择相关手术方式，这才能够最大程度降低取标本的操作难度，也可以减少对患者的额外损伤，更加符合肿瘤功能外科原则与损伤效益比原则。然而，既往结直肠NOSES相关研究并没有阐述肿瘤位置与手术方式选择的相关性，取标本方式的选择也缺少明确参考依据。本研究结果表明，肿瘤位置在3种术式中具有显著性差异（P＜0.001），该结果也间接表明肿瘤位置是术式选择的决定性因素。外翻切除式中的患者81.9%为低位直肠肿瘤，拉出切除式中46.7%的患者为中位直肠肿瘤，切除拖出式中的高位直肠肿瘤及直乙交界肿瘤占79.1%，这一结果与共识中对肿瘤位置的要求十分一致。

外翻切除式在低位保肛手术中的优势十分明显［12］。众所周知，低位直肠保肛手术中肿瘤下缘位置的判定，以及远端直肠肠管的切除离断具有很大难度，尤其是骨盆狭小的男性患者。外翻切除法通过将直肠标本外翻至体外，肿瘤下切缘位置可以被清晰显露，术者在体外完成直肠远端肠管的切除离断。与常规腹腔镜手术相比，这种操作方式更加直观、简单、安全［13］。然而，外翻切除法在无瘤操作方面仍存有一些争议。首先，吻合器抵钉座经直肠置入盆腔过程中是否会引起肿瘤播散；其次，在标本外翻过程中，肛门对直肠标本的挤压是否会引起肿瘤细胞入血发生血行转移。本研究结果表明外翻切除式的局部复发率为8.16%，高于另外两种取标本操作，该结果主要原因是由于低位直肠肿瘤术后的复发风险要比中高位直肠肿瘤大［14］。此外，外翻切除组患者并发症发生率、手术时间以及住院天数也高于另外两组患者，这些结果也与低位直肠手术的难度高，并发症风险大有关。

拉出切除式也是直肠NOSES术式的重要组成部分，其操作优势主要为直肠标本近端肠管的离断，以及抵钉座置入乙状结肠等操作均在体外完成，便于术者操作，节省手术时间，也提高了手术安全性［12］。然而，该方法要求乙状结肠长度需满足拉至体外的要求，如患者乙状结肠短，还需充分游离结肠脾曲。此外，在取标本过程中，自然腔道对标本和肿瘤会产生一定挤压，此举是否会引起肿瘤细胞入血发生远处转移，也是十分关注的问题。该研究结果显示拉出切除组患者5年DMR 为16.59%，该结果要高于外翻切除组（6.90%）和切除拖出组（10.23%），差异无统计学意义（P＞0.05）。对此结果需谨慎解读，DMR 的增高是否与肿瘤挤压有关，尚无法下结论，仍需更高级别循证医学证据进行验证。

切除拖出式是目前应用最广的取标本方式，主要应用于高位直肠与结肠的切除［12］。该方法操作特点为标本在腹腔内完全离断，而后再经自然腔道取出体外。该方法也可以有效避免挤压肿瘤导致的肿瘤播散可能。然而，该方法消化道重建的全部操作均是在腹腔内完成，这也增加了手术操作难度。同时，腹腔内切开肠管以及抵钉座置入腹腔等操作对无菌操作提出了严格要求。本研究结果显示，在110例切除拖出组患者中，仅有1 例患者确诊为腹腔感染，2 例患者出现局部复发。因此，结合该结果及临床经验可知，只要充分掌握手术技巧，注重无菌无瘤观念，加之围手术期抗菌药物的合理使用，该方法的安全性和肿瘤学预后是能够得到保证的。

综上所述，本研究充分证实腹腔镜下直肠癌3种NOSES术式具有良好的安全性以及肿瘤学预后。同时，本研究首次对比了3种术式的临床疗效，明确了肿瘤位置是取标本方式选择的决定因素，并分别阐述了3种术式的操作优势与潜在争议。该研究结果为NOSES在直肠癌中的开展提供了有力的循证医学证据。

本文于European Journal of Surgical Oncology刊载信息如下：Comparative short-and long-term outcomes of three techniques of natural orifice specimen extraction surgery for rectal cancer[J].Eur J Surg Oncol,2020,46(10):e55-e61.