肝性脑病患者大脑静息态低频振荡幅度及脑代谢情况

孟静，李洪强，姚艳，余州，张润秋，雷宇，张雪松，游玉峰

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由肝脏代谢紊乱导致的脑病。研究发现，病情严重程度不同的HE患者大脑功能和脑代谢活动存在一定差异，这有助于疾病的诊断和治疗[1]。静息态血氧水平依赖功能磁共振（blood oxygenation level dependentfunctional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是一种安全无创的检查方式，其低频振幅强度（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）可直接反映人脑中自发神经活动的强弱，准确评价脑功能改变[2]。本研究利用BOLD-fMRI及ALFF观察不同严重程度的HE患者大脑活动的改变，为磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）诊断HE的严重程度提供理论依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2018年7月我院收治的确诊为HE的患者48例，其中男36例，女12例；年龄25～72岁，平均（41.35±11.56）岁。根据胃肠病学会实践标准委员会发布的West-Haven标准[3]和HE心理学评 分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）中数字连接试验-A及数字符号试验[4]对患者病情进行评估，符合West-Haven标准2～4级，且具有明显精神异常者，或West-Haven标准1级，且可引出扑翼样震颤者，纳入重症组；符合West-Haven标准0级，且数字连接试验-A及数字符号试验均为阳性者纳入轻微组。本研究据此分组，轻微组28例，男19例，女9例；年龄25～69岁，平均（44.36±10.27）岁；原发病为慢性病毒性肝炎11例、自身免疫性肝炎11例、硬化性胆管炎3例、药物性肝病2例、酒精性肝病1例。重症组20例，男17例，女3例；年龄28～72岁，平均（40.15±12.53）岁；原发病为慢性病毒性肝炎7例、自身免疫性肝炎9例、硬化性胆管炎2例、药物性肝病1例、酒精性肝病1例。另选取同期我院健康体检并自愿参加研究的志愿者20例为对照组，其中男11例，女9例；年龄22～78岁，平均（40.12±10.34）岁。各组受试者的一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

本研究纳入标准：经肝功能检查、超声、影像学检查及或肝脏穿刺活检确诊为HE[3]；入院后还未接受治疗；所有患者和健康受试者均自愿加入本次实验，且本研究通过医院伦理委员会同意。排除标准：存在精神障碍性疾病；并存严重心、肺、脑、肾疾病；文盲和不能配合相关检查。

1.2 方法

采用GE1.5 T光纤磁共振，16通道线圈，采集MRI数据。使用梯度回波-回波平面成像脉冲序列（GRE-EPI），主要参数：翻转角90°，回波时间30 ms，重复时间2 000 ms；矩阵64×64；FOV 240 mm×240 mm；层厚4 mm；层数34层。整个序列总共有180个时间点，总共6 min 6 sec。手工整理所有采集的功能数据录入静息态功能磁共振数据（data processing assistant for resting state fMRI，DPARSF）进行处理。将获得的序列转换为频谱，并对频谱进行平方并求平均以获得ALFF图。最后，将ALFF值除以全脑平均值，并获得标准化的ALFF图。与0～0.25 Hz的全频段振幅总和值相除，即得到分数化低频振荡幅度（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）值。计算N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、胆碱（choline compounds，Cho）、肌醇（myo-Inositol，mI）各峰下面积与参照指标肌酸（creatine，Cr）的比值。静息态fMRI数据采用REST软件进行处理。脑功能数据处理包括以下步骤[5]：时间层校正，空间归一化，高斯平滑，离线漂移。数据处理后经带通滤波，并与T1WI图像进行融合，产生激活图。

采用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评价意识情况，15分为意识清醒；13～14分为轻度意识障碍；9～12分为中度意识障碍；＜9分为昏迷。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 各组间不同脑区的ALFF差异比较

轻微组与对照组、重症组与对照组以及轻微组与重症组对比，在额叶、顶叶、颞叶等脑区ALFF差异有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

2.2 各组脑代谢物峰值下面积比值差异比较

轻微组与重症组脑代谢物峰值下面积比值均明显低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；轻微组Cho/Cr和mI/Cr高于重症组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；轻微组和重症组NAA/Cr差异无计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 2组患者GCS评分比较

轻微组GCS评分为（12.64±1.58）分，高于重症组的（10.82±1.36）分，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 HE患者GCS评分与脑代谢的关系

HE患者NAA/Cr与GCS评分无关（P＞0.05）；Cho/Cr、mI/Cr与GCS水平呈正相关（P＜0.05），见表3。

3 讨论

HE又被称为肝昏迷、门静脉脑病等，分为2个阶段：临床症状严重和临床症状轻微。HE的不同阶段在脑功能和脑代谢活动方面存在差异，早期轻微阶段未出现明显的临床症状，容易漏诊、误诊。准确了解各阶段患者的状况能够为治疗方案的制定提供帮助。

静息状态BOLD-fMRI安全，无创，无辐射，逐渐被应用于阿尔茨海默病、精神分裂症等多种精神相关的疾病中。本研究应用静息态BOLD－fMRI低频振幅分析法观察不同进展阶段HE患者大脑活动与脑代谢情况，结果显示：3组在额叶、顶叶、颞叶等脑区ALFF差异有统计学意义（均P＜0.05）。同时，与对照组相比，HE组多个脑区的ALFF值降低，主要包括双侧内侧前额叶皮质，双侧后扣带回/左侧楔叶，右中央后/中央前，左中央侧小叶和左辅助运动区；与重症组相比，轻微组的左前扣带回，双侧内侧前额叶皮质，背扣的两侧带回，右后角/枕背和右前背ALFF减少。

表1各组间ALFF差异有统计学意义的脑区

表2各组脑代谢物峰值下面积比值差异对比（±s）

表2各组脑代谢物峰值下面积比值差异对比（±s）

注：与对照组比较，①P<0.05；与轻微组比较，②P<0.05

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表3 HE患者GCS评分与脑代谢的关系

通常HE患者的代谢产物包括Cho、mI、Cr、NAA等。血氨升高是HE的机理之一，血氨升高与谷氨酸结合形成谷氨酰胺的过程中，机体内大量ATP和辅酶被消耗，而Cr能够有效缓冲这一过程，并且能够储备大量高能磷酸以维持细胞能量供应；Cho和mI的作用在于调节星形胶质细胞的有机渗透压，当这2者的含量出现变化时表示脑内渗透压改变[6]；NAA存在于神经元及轴索，为神经元标志物，其升高与降低分别代表着分解代谢障碍与神经元的损失或能量障碍。研究发现HE患者的NAA/Cr值会出现下降[7]，与本研究结果不符，其原因可能由于本研究纳入的样本量较少有关。另外，本研究还发现，Cho/Cr和mI/Cr值随着患者病情的恶化进展下降，且GCS评分与Cho/Cr、mI/Cr水平呈正相关。即随着病情恶化的进展，GCS评分也呈明显下降趋势，与Cho/Cr、mI/Cr水平呈正相关。

综上所述，通过大脑静息态功能评价患者部分脑区的fALLF可以作为HE病程进展监测的有效手段，同时通过磁共振波谱成像所得到的脑代谢物Cr、NAA、Cho、mI等峰值下面积的比值有助于进一步判断疾病病程。