血清游离脂肪酸与心源性脑栓塞的相关性研究＊

王琛 肖乃安 刘林 詹奕红 余珍珍

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS），临床又称急性脑梗死，是指各种原因导致的脑部血流供应障碍，引起脑组织缺血缺氧坏死，出现对应的神经功能缺失的一类综合征。与急性脑梗死疾病发生和发展相关的危险因素有很多，分为不可干预因素和可干预因素[1]。目前临床较常用的 AIS 病因分型为 TOAST（the trial of org 10 172 in acute stroke treatment）分型。其中心源性脑栓塞（cardiogenic cerebral embolism，CE）亚型患者约占AIS总数的 1/4。心房颤动（atrial fibrillation，AF）是较为常见的心房快速心律失常，AF是AIS一项重要可干预危险因素。游离脂肪酸，即非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acids，NEFA），是指血脂中由白蛋白携带转运的脂肪酸，是机体主要的供能物质之一，是心脏、肝脏及骨骼肌等组织的首要能量来源。储存在脂肪细胞中的甘油三酯分解出NEFA进入循环系统，因此NEFA浓度与脂代谢密切相关[2]。正常人NEFA含量极少。近些年研究发现，NEFA与一些疾病的发病相关，其中NEFA浓度升高与冠心病及心律失常的相关性已得到明确证据，NEFA与CE是否相关目前仍不清楚[3]。虽然目前也有极少关于NEFA与缺血性脑卒中的相关性研究，但对急性缺血性脑卒中的不同类型尤其是心源性脑栓塞的影响尚没有进行研究讨论。本研究的目的在于探讨NEFA是否与缺血性脑卒中不同亚型特别是心源性脑栓塞的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年7月-2020年12月本院705例神经内科的AIS患者，多为发病7 d内入院。纳入标准：（1）有局部神经功能缺失；（2）头颅CT或MRI提示有缺血性责任病灶。排除标准：（1）合并短暂性脑缺血发作（TIA）；（2）合并颅内转移瘤或肿瘤引起癌栓栓塞；（3）未进行NEFA检测。根据TOAST分型，将缺血性脑卒中患者主要分为大动脉粥样硬化型（LAA）、心源性脑栓塞型（CE）、小动脉闭塞型（SVO）、其他病因型（ODE）、不明原因型（UDE）5类。本文按照TOAST分型将患者分为CE组（n=82）和nCE组（n=623）。本研究经医院伦理委员会批准，患者均同意使用其临床资料。

1.2 方法

入院后均完善影像学及实验室检查，进行临床特点统计及危险因素分析，并根据卒中管理指导方案进行治疗，病情稳定之后长期口服药物进行二级预防。临床表现及影像学评估：根据患者入院时提供的基本信息，病史及神经专科查体，进行性别、年龄、中风次数及美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of health stroke scale，NIHSS） 评分记录。高血压病是指AIS后仍持续两周以上测得血压值≥140/90 mmHg或血压值处于正常，但既往有高血压病史现使用降压药物。2型糖尿病随机血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖处于正常范围，但既往有2型糖尿病病史，现使用胰岛素或者降糖药物。心房颤动是根据入院时心电图，动态心电图、心电监护提示阵发性或持续性房颤或入院前有房颤病史未转复窦性心律。在患者入院第2天早晨空腹抽血4 ml，进行化验，获得总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、超敏反应蛋白、纤维蛋白原等数据，采用全自动生化分析仪（生产厂家：日本日立公司，型号：H7600）进行检测。临床检验实验室可对患者进行NEFA浓度检测。目前主要的有气相色谱法，液相色谱法及酶法，其中气相色谱法是最简单也是最常用的方法，但是酶法最精准。采集患者清晨空腹静脉血4 ml，采用日本积水医疗株式会社生产的NEFA酶法试剂盒，进行NEFA测定，其正常值范围为 129～769 μmol/L。

1.3 观察指标

（1）比较心源性脑栓塞（CE）和非心源性脑栓塞（nCE）患者的临床资料并进行危险因素分析。（2）分析CE患者的病因。（3）比较是否合并AF患者的血NEFA浓度。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，采用Logistic回归分析以明确NEFA与CE之间是否有独立相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AIS患者发生心源性脑栓塞的单因素分析

705例患者按TOAST分型，CE患者共82例（11.6%），nCE患者共623例（88.4%）。心源性脑栓塞和非心源性脑栓塞患者的年龄、NIHSS评分、超敏反应蛋白、NEFA水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；CE组和nCE组患者的性别、高血压病、2型糖尿病、甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、纤维蛋白原比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 AIS患者发生心源性脑栓塞的单因素分析

表1（续）

2.2 AIS患者发生心源性脑栓塞的多因素分析

Logistic回归分析，NEFA浓度、NIHSS评分是AIS患者发生心源性脑栓塞的独立危险因素（P＜0.001），见表 2。

表2 AIS患者发生心源性脑栓塞的多因素分析

2.3 CE的病因

CE患者最常见的病因是非瓣膜性房颤，占78.0%（64/82），瓣膜性房颤占6.10%（5/82），心肌病占6.10%（5/82），心肌梗死占4.88%（4/82），其他占4.88%（4/82）。

2.4 是否合并AF患者的血NEFA比较

705例患者中，有房颤病史患者为92例，合并AF患者的NEFA为（909.34±132.56）μmol/L，高于无AF患者的（499.55±92.44）μmol/L，差异有统计学意义（t=8.792，P＜0.001）。在 82例CE患者中，69例患者有房颤，合并AF患者的血 NEFA 为（1 034.61±131.77）μmol/L，高于无AF患者的（982.75±156.43）μmol/L，但差异无统计学意义（t=1.425，P=0.312）。在nCE患者中，23例患者有房颤，合并AF患者血NEFA为（513.22±103.13）μmol/L，高于无 AF患者的（498.68±93.25）μmol/L，有无AF病史患者的血NEFA浓度比较，差异无统计学意义（t=1.915，P＞0.05），且均在正常范围内，见图1。

图1 CE患者与nCE患者中，有无AF病史的血NEFA比较

3 讨论

血清NEFA是机体重要的能量来源之一。正常人NEFA含量极少，仅占血浆总脂肪酸的5%～10%。NEFA除了参与能量代谢之外，其代谢产物参与了机体细胞活动、细胞内信号转导等生理功能的调节，与其他血脂成分比较，其能较早反映出机体的生理病理状态[4]。有研究显示，NEFA浓度极易受到饮食结构及个人因素影响，多种疾病状态均下存在NEFA升高，当机体处于饥饿、运动及精神紧张时，NEFA会生理性升高，体内肾上腺素、生长激素及甲状腺素等激素升高，药物如咖啡因、乙醇、烟酸、避孕药等均会导致NEFA升高；阿司匹林、胰岛素、心得安等药物可引起机体NEFA浓度下降[5-6]。因此，NEFA在临床应用中很少作为常规诊断指标，随着目前越来越多研究发现，NEFA与多种疾病存在一定相关性。故NEFA在一定程度上对疾病的诊治的作用仍不可忽视。本研究结果显示，在AIS分型中，NEFA浓度、NIHSS评分是AIS患者发生心源性脑栓塞的独立危险因素（P＜0.001）。CE患者平均NEFA浓度是非nCE患者的2倍。结果显示，发现AF患者的NEFA浓度均高于无AF患者，差异有统计学意义（P＜0.05），再一次证实了NEFA为心房颤动的独立危险因素。然而在CE患者中，有AF病史与无AF病史的患者NEFA均偏高。而在nCE患者中，有AF病史与无AF病史的患者NEFA无明显升高。因此，并非是AF导致CE患者中NEFA升高。

NEFA升高与CE的相关性尚不明确。虽然统计结果不支持是心房颤动导致的CE亚型与nCE亚型NEFA浓度差异。但房颤可能是引起CE亚型患者NEFA升高的一个因素。因为NEFA升高可致心律失常。有临床研究证实，NEFA升高可以通过许多方式影响血管循环和心脏的电生理活动，从而导致心律失常[3]。本研究AF组NEFA均值较无AF组高近2倍。升高的SNFEA可能通过以下途径导致心律失常：（1）离子通道假说，有动物研究显示，心肌血供正常，只要NEFA与白蛋白比例足够高，即可导致心律失常，在心肌缺血缺氧时，心肌细胞线粒体中的NEFA代谢受到影响，导致NEFA升高进而损害细胞膜，干扰心肌细胞膜上的离子通道，使胞内Na+、Ca2+等离子浓度增加，进而引起Ca2+再灌注性心律失常[7]。（2）过多的NEFA可活化炎性反应，引起细胞膜过氧化反应，进而导致细胞膜通透性增加而产生异常膜电位。（3）在急性冠脉综合征患者的研究中发现，儿茶酚胺的增加导致NEFA浓度升高，进而导致心律失常。虽然目前没有AIS诱发的儿茶酚胺活动使NEFA升高的明确证据，但在AIS时心肌细胞产生的近70%能量来源于脂肪酸的β-氧化，然而β-氧化过度会导致NEFA增多，从而对心脏产生损害[7-8]。

另一种可能性为脑梗死引起大面积脑组织缺血缺氧受损出现的继发现象。本研究结果显示，NEFA浓度、NIHSS评分是AIS患者发生心源性脑栓塞的独立危险因素（P＜0.001）。这可能与CE引起大面积脑缺血有关，与国外研究结果相似[9-11]。本组研究证实CE组NIHSS评分较非CE组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。尽管目前有少量关于NEFA与AIS的研究，但NEFA对AIS的作用仍不清楚。有研究证明，AIS出现NEFA升高是因为脑水肿致神经元内线粒体崩解，影响NEFA代谢所致[12-13]。因此，NEFA升高可能为大面积脑损伤的继发现象。

NEFA作为机体代谢循环中的常见的能量物质，同时也是代谢性危险因素循环的枢纽物质。因此，NEFA对机体的影响不容忽视。NEFA可能是心源性脑栓塞的一个预测因子。这种现象可能是心律失常及脑组织缺血损伤综合因素所致。NEFA与AIS的多项可干预因素明显相关，且与AIS发病、分型及预后相关联。然而，因个体差异及多变，如：食物、精神、生活习惯及服药史等，使NEFA目前还难以成为临床常规诊断标准。空腹时测得的NEFA的临床价值亦难以确认。但NEFA可作为临床疾病诊断及预后的辅助指标，尤其是在AIS患者中，有着越来越重要的临床意义。因此，进一步研究NEFA与AIS相关性极为必要。

综上所述，NEFA浓度是AIS患者发生心源性脑栓塞的独立危险因素，而心律失常及大脑皮质损害可能是引起NEFA浓度升高的因素。