有机催化，打造新世界的“魔棒”——简介2021年诺贝尔化学奖

○赵皆冀

2021年10月6日，瑞典皇家科学院宣布将2021年诺贝尔化学奖授予本杰明·李斯特（Benjamin List）和戴维·麦克米伦（Da⁃vid MacMillan），因为他们在“发展不对称有机催化”方面做出了卓越的贡献。有机催化这一工具对药物研究等领域产生了巨大影响，并使化学学科更加“绿色”。

催化剂的定义及发现过程

化学反应无处不在，世界就是由无数的化学反应构成的。我们为什么会长大？这是因为我们从外界吸收各种物质，再在体内经过各种化学变化，生成我们的肌肉、骨骼等，我们才能慢慢长大。自然界的动植物的生长发育也是一样。还有，我们日常所用的东西，没有一样能离开化学反应。它们不仅是化学反应的产物，还在不断进行着各种化学反应，比如食物会变质，铁会生锈等。

19 世纪，化学家们探索不同的化学反应时，有了一些奇怪的发现。比如把银和过氧化氢放在烧杯中，过氧化氢突然开始分解成水和氧气，但启动这一过程的银似乎完全不受反应的影响。1835 年，瑞典著名化学家Jacob Berzelius 发现了其中一个规律，并写道：有一种新的“力量”可以“引起化学活动”。他列举了几个例子来说明只有一种物质的存在才会引发化学反应，表示这种现象比之前认为的要普遍得多。他认为这种物质具有催化力，并把这种现象本身称为催化。

初中课本上这样定义催化剂：在化学反应里能改变（加快或减慢）其他物质的化学反应速率，而本身的质量和化学性质在反应前后（反应过程中会改变）都没有发生变化的物质叫做催化剂，又叫触媒。

催化剂在自然界的存在非常普遍。例如，我们的身体就包含数以千计的酶类催化剂，它们可以分解出生命所必需的分子，可以用来构建赋予生命形状、颜色和功能的分子复合物。化学家们分离出这些化学杰作——酶类催化剂时，他们只是羡慕地看着它们。在他们自己的工具箱中，用于分子构造的“锤子”和“凿子”都是钝的、不可靠的。所以当他们复制自然产生的物质时，往往会产生大量不必要的副产品。

自Jacob Berzelius 时代以来，化学家们已经发现了多种催化剂。催化剂因而被称为化学家的“基本工具”。化学家们添加到“工具箱”中的每一个新“工具”都提高了分子结构的精确度。这给人类带来了巨大好处，创造出了我们日常生活中千万种不同的新物质，如药品、塑料、香水和食品调味料等。据估计，在某种程度上，全球35%的GDP 涉及化学催化。

金属和酶类催化剂的弊端

长期以来，研究人员认为，原则上只有两种催化剂可用：金属和酶。金属通常是很好的催化剂，但也存在一些问题，比如对氧气和水非常敏感。因此，为了使它们发挥作用，需要没有氧气和水分的环境。实验室中，实现某些金属催化剂所要求的无氧、无湿条件相对简单，但在这样的条件下进行大规模的工业生产是复杂的，很难实现。此外，许多金属催化剂是重金属，对环境有害。

所有生物体内都有成千上万种不同的酶，它们驱动生命所必需的化学反应。很多酶并肩工作，当一个酶完成反应后，另一个酶就会取而代之。通过这种方式，它们以惊人的精确度构建复杂分子，如胆固醇、叶绿素等。由于很多酶都是不对称催化的“专家”，原则上总是形成镜像。即在化学构造过程中，许多分子存在于两种变体中，一种是另一种的镜像。互为镜像的分子有某些完全不同的性质。例如，柠檬烯分子有一种柠檬气味，而它的镜像闻起来像橙子。然而，化学家往往只想要镜像中的一个分子。特别是在生产药品时，许多药物都包含分子的镜像，其中一种是活性的，而另一种有时会产生不良影响。一个灾难性的例子是20 世纪60 年代的沙利度胺丑闻，沙利度胺药物的一个镜像导致数千个发育中的人类胚胎严重畸形。

跳出固有思维，研发新“魔棒”

本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦此次被授予2021 年诺贝尔化学奖，是因为他们成功超越了催化剂只有金属和酶这两大类的这一成见，为化学家奋斗几十年的问题找到了一个巧妙的解决方案。

在研究催化抗体的过程中，本杰明·李斯特跳出常规思考：氨基酸必须是酶的一部分才能催化化学反应吗？一个氨基酸或其他类似的简单分子能做同样的工作吗？为此，他测试了一种名为脯氨酸的氨基酸是否能催化化学反应。实验结果证明，脯氨酸不仅是一种高效的催化剂，而且可以驱动不对称催化。在两种可能的镜像中，其中一种镜像的形成要比另一种更常见。

本杰明·李斯特发现脯氨酸可能具有巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它是一种非常简单、便宜、环保的分子。2000 年2 月，当发表他的发现时，他将有机分子的不对称催化描述为一个拥有很多机会的新概念，“这些催化剂的设计和筛选是我们未来的目标之一”。

在加州北部，戴维·麦克米伦也在朝着同样的目标努力。戴维·麦克米伦在哈佛大学时曾致力于利用金属改善不对称催化。这是一个吸引了大量研究人员关注的领域，但戴维·麦克米伦发现，金属催化剂很容易被水分破坏，很少用于工业。他开始思考原因，最后得出的结论是，如果他正在开发的化学工具要有用，他需要重新思考。所以他搬到加州大学伯克利分校后，丢下了金属，开始尝试开发一种更耐用的催化剂，即简单的有机分子。

戴维·麦克米伦认为，一个有机分子要催化感兴趣的反应，就必须能够形成亚胺离子。他选择了几个具有正确性质的有机分子，然后测试了它们。正如他所希望和相信的那样，这一招非常奏效。一些有机分子在不对称催化方面也很出色，在两种可能的镜像中，其中一种占据了产物的90%以上。

当戴维·麦克米伦准备发表他的研究结果时，他意识到他发现的催化概念需要一个名字。事实上，研究人员以前已成功利用小的有机分子催化化学反应，但这些都是孤立的例子，没有人意识到这种方法可以推广。戴维·麦克米伦想找一个术语来描述这种方法，这样其他研究人员就会明白还有更多的有机催化剂有待发现。因此他选择了“有机催化”这个词。

2000 年1 月，就在本杰明·李斯特发表他的发现之前，戴维·麦克米伦将自己的手稿提交给了一家科学杂志准备发表。引言中提到，“在此，我们介绍了一种新的有机催化策略，我们希望它能适应一系列的不对称转化”。

为什么之前没有人提出这个简单、绿色、廉价的不对称催化概念呢？答案有很多，一个原因就是简单的想法往往是最难想象的，我们容易被先入为主的观念所羁绊。本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦的成功恰恰就是敢于打破先见的桎梏。

有机催化应用蓬勃发展

自2000 年以来，不对称有机催化应用领域几乎可以比作淘金热。李斯特和麦克米伦在该领域保持领先地位，设计了大量廉价且稳定的有机催化剂，用于驱动各种化学反应。

以前，在化工生产过程中，每一个中间产物都需要分离和提纯，否则副产品的体积会很大，这导致在化学结构的每一步都有一些物质流失。而有机催化剂相对来说，可以大大减少化学制造中的浪费。

药物研究往往需要不对称催化，因而有机催化已经对药物研究产生了重大影响。利用有机催化，研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子，例如可以人工生产具有潜在疗效的物质，否则只能从稀有植物或深海生物中少量分离出来。在制药公司，这种方法也被用来简化现有药品的生产，例如用于治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀，以及用于治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦等。