活血止痛软胶囊治疗骨伤疾病临床疗效分析

杨思红 张寅 关英杰 白雪 陈薇△

活血止痛软胶囊的处方是最早记载于《赵炳南临床经验集》的活血止痛散，该方在此书中被列为常用方，后于1977年载入中国药典[1]。其处方由当归、三七、乳香(制)、土鳖虫、自然铜(煅)、冰片等多味中药组成，具有活血散瘀，消肿止痛的作用，主治跌打损伤、瘀血肿痛。目前该处方有片剂、散剂、胶囊剂、软胶囊剂。该药采用软胶囊剂型，内容物为黄棕色至棕褐色粘稠液体，气芳香，味微苦。相对于普通胶囊，软胶囊具有崩解时限短，生物利用度高，体内吸收快的特点，使得有效成分可以被更充分地利用[2]。目前，活血止痛软胶囊已被纳入《国家基本药物目录(2018版)》和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2019版)》[3-4]。

此前，活血止痛软胶囊已开展了多项医学研究，并在临床中广泛应用于各类急慢性骨骼肌肉疾病的治疗。为了解活血止痛软胶囊临床疗效及临床文献特征，本文全面收集了所有活血止痛软胶囊的临床研究，并对其临床研究情况进行了整理及总结，同时对其临床疗效进行了分析，以期为活血止痛软胶囊的临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“活血止痛软胶囊”为中文检索词，以“Huo xue zhi tong ruan jiao nang”和“Huoxuezhitong soft capsule”为英文检索词。中文数据库以题名、关键词、摘要和主题词相结合的方式进行检索，英文数据库主要根据各个数据库的主题词与自由词结合的方式进行检索。检索的中文数据库包括中国知网数据库(CNKI)、万方数据库、重庆维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)。英文数据库包括美国国立医学图书馆(PubMed)及Cochrane图书馆(Cochrane Library)。检索时间为各个数据库建库起至2019年7月。此外，还检索了相关会议论文、学位论文等灰色文献，对检索结果进行补充。文献的发表类型及语种不限。

1.2 纳入标准

1)研究类型：临床原始研究，研究类型不限，包括随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)、非随机对照试验(Controlled Clinical Trial，CCT)、队列研究(Cohort Study)、病例对照研究(Case-Control Study)、横断面研究(Cross-Sectional Survey)、病例系列(Case Series)和病例报告(Case Report)等。2)研究对象不限，无疾病诊断、分型、病程、用药时间限制，无性别、年龄、种族、地域限制。3)干预措施：治疗组或对照组中单独或联合使用活血止痛软胶囊者。4)文献发表类型及语种不限。

1.3 排除标准

1)重复发表或数据重复报道的研究(保留时间最早的1篇)；2)无法获取全文的研究；3)数据不完整或有严重错误的研究(保留数据最全的1篇)。

1.4 资料筛选和提取

以文献管理软件NoteExpress软件对纳入文献进行管理，将检索到的文献题录导入NoteExpress中，删除数据库间重复的文献后，对所获得文献的标题和摘要进行初筛初步筛选，排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献进一步阅读全文，进行全文筛选。筛选过程由两名研究人员根据纳入、排除标准背对背进行，筛选完成后相互核对，并对过程中出现的不一致情况进行讨论，无法达成一致意见处由第三人裁决。

使用Excel 2010设计资料提取表，首先进行资料预提取，根据预提取的情况，调整提取表的提取条目。由两名研究人员独立提取，提取结束后对提取结果进行交叉核对，对于在提取过程中出现的不一致情况进行讨论，由双方讨论达成一致意见，或由第三人裁决。资料提取表内容包括：1)文献基本特征：文献ID、发表时间、发表期刊、有无资金资助。2)研究内容基本特征：研究对象、研究类型、样本量、试验组和(或)对照组干预措施和(或)对照措施、用药方案、疗程、结局指标。3)患者信息：性别比、年龄、疾病分型、病程和诊断标准。

1.5 资料分析

计量资料采用均值加减标准差的方式分析，计数资料采用频数的方式分析。计数资料或二分类变量采用相对危险度(Relative Risk，RR)、比值比(Odds Ratio，OR)等表示其结果，计量资料或连续性变量在采用相同度量衡单位测量结果时采用均数差(Mean Difference，MD)，在结果测量采用不同度量衡单位时选择标准化均数差(Standardized Mmean Difference，SMD)作为疗效分析统计量，两者均以效应值及其95%置信区间(Confidence Interval，CI)表示。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索文献62篇，手动补充1篇，总共63篇，将其导入文献管理软件NoteExpress，查重后剩余21篇。通过阅读题目和摘要，排除不符合纳入标准的文献7篇，初步筛选出14篇文献进入全文筛选，进一步阅读全文后排除1篇，最终纳入13篇。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 研究内容基本特征

2.2.1文献研究类型 研究类型以随机对照试验为主(10篇，占76%)，非随机对照试验1篇，病例报告和队列研究各1篇。

2.2.2样本量分布 纳入的随机对照试验研究中，文献样本量最小为40例，最大为271例，其中5篇样本量集中于50～100例，占50%。10篇文献平均样本量为115例。

2.3 适用疾病

活血止痛软胶囊的药物说明书中介绍，其功效为活血散瘀，消肿止痛，主要用于跌打损伤、瘀血肿痛。该说明书未说明治疗的具体疾病名称，在13篇临床研究证据中，占主要的是软组织损伤(5，38.46%)[5-9]，其次是膝关节骨性关节炎(4，30.76%)[10-13]，骨折合并病(2，15.38%)[14-15]，腰腿疼痛(1，7.69%)[16]和肩周炎(1，7.69%)[17]。软组织损伤中急性软组织损伤占57.00%，慢性软组织损伤占43.00%，剩余文献未报告疾病性质。骨折合并病包括骨折合并急性软组织损伤和胫腓骨骨折术后并发患肢肿胀。

2.3.1软组织疾病 7项研究报道了活血止痛软胶囊治疗软组织损伤，其中4项[5-7，9]为随机对照试验，1项[8]为队列研究。

1)疾病时期

活血止痛软胶囊治疗软组织损伤的文献研究中，4项[5-8]研究报道了纳入研究对象为急性软组织损伤患者，1项[9]研究报道了纳入研究对象为慢性软组织损伤患者。3项[5，7，9]研究报道纳入患者证型为气滞血瘀型软组织损伤。

2)用法用量

纳入研究均报道活血止痛胶囊的用药方案为每次2粒，3次/d，均为口服用药。用药疗程为7～14 d，其中3项[5，7-8]研究报道用药疗程为7 d，2项[8-9]研究报道用药疗程为14 d。

3)疗效

(1)急性软组织损伤

1项[5]随机对照临床试验纳入40例急性软组织损伤患者，试验组和对照组各20例，结果显示活血止痛软胶囊和安慰剂对比，活血止痛软胶囊能更有效减轻疼痛、压痛、肿胀、瘀斑症状，总有效率更高。在缓解功能障碍症状上，两者临床效果没有统计学差异，具体结果如下：总有效率RR为1.90，95%CI为(1.16，3.12)；疼痛VAS评分MD为-1.00，95%CI为(-1.96，-0.04)；压痛体征评分MD为-1.80，95%CI为(-2.37，-1.23)；肿胀体征评分MD为-1.70，95%CI为(-2.28，-1.12)；瘀斑体征评分MD为-0.40，95%CI为(-0.71，-0.09)；功能障碍体征评分MD为-0.20，95%CI为(-0.51，0.11)。

1项[6]随机对照临床试验纳入271例急性软组织损伤患者，试验组203例，对照组68例。结果显示活血止痛软胶囊对比愈伤灵胶囊，在缓解疼痛方面，活血止痛软胶囊临床疗效更好；在缓解肿胀、功能障碍和改善中医证候上，两者临床效果差异无统计学意义，具体结果如下：疼痛临床痊愈率RR为1.32，95%CI为(1.01，1.72)；中医证候临床痊愈率RR为1.90，95%CI为(0.99，3.65)；肿胀临床痊愈率RR为1.06，95%CI为(0.90，1.24)；功能障碍临床痊愈率RR为1.25，95%CI为(0.99，1.57)。

1项[7]三臂的随机对照临床试验纳入80例急性软组织损伤患者，按照3∶1∶1比例随机分成新工艺药组、原工艺药组和安慰剂组。其中一组为活血止痛软胶囊(新工艺)联合活血止痛软胶囊(原工艺)模拟剂，对比活血止痛软胶囊(新工艺)模拟剂联合活血止痛软胶囊(原工艺)，结果显示在总有效率上两者没有统计学差异，总有效率RR为1.22，95%CI为(0.91，1.64)。

另外一组为活血止痛软胶囊(新工艺)联合活血止痛软胶囊(原工艺)模拟剂对比活血止痛软胶囊(新工艺)模拟剂联合活血止痛软胶囊(原工艺)模拟剂，结果显示活血止痛软胶囊(新工艺)组在总有效率上，临床疗效更好，总有效率RR为1.83，95%CI为(1.11，3.01)。

1项[8]队列研究对比分析了活血止痛软胶囊与活血止痛胶囊治疗急性软组织损伤的临床效果及药物成本，共纳入了599例患者，其中活血止痛软胶囊组302例，活血止痛胶囊组297例。结果显示活血止痛软胶囊对比活血止痛胶囊，在治疗14 d后，活血止痛软胶囊在缓解疼痛、肿胀、功能障碍方面临床疗效更好，临床痊愈率更高。具体结果如下：痊愈率RR为1.31，95%CI为(1.20，1.43)；疼痛消失率RR为1.27，95%CI为(1.18，1.37)；肿胀消失率RR为1.08，95%CI为(1.03，1.14)；功能障碍消失率RR为1.16，95%CI为(1.09，1.22)。

在药物直接成本方面，即观察期间实际支付医疗费用，结果显示活血止痛软胶囊组总成本为(892.18±1 005.90)元，活血止痛胶囊组总成本为(1 139.50±1 418.64)元，两组间差异有统计学意义，活血止痛软胶囊的治疗总成本更少，成本-效果分析结果更显著。从调整质量生命天(Quality-Adjusted Life Day，QALYD)方面，即用生活质量效用值为权重调整的生命天数，结果显示活血止痛软胶囊组在治疗过程中平均可以获得2.59个调整质量生命天，活血止痛胶囊组平均可以获得2.44个调整质量生命天。相较于活血止痛胶囊组，活血止痛软胶囊组患者可获得更多的调整质量生命天，其成本-效用分析结果更好。

(2)慢性软组织损伤

1项[9]随机对照临床试验纳入235例慢性软组织损伤的患者，试验组118例，对照组117例。结果显示活血止痛软胶囊对比愈伤灵胶囊，在缓解疼痛方面临床疗效没有统计学差异，疼痛VAS评分MD为0.06，95%CI为(-0.26，0.38)。

2.3.2骨关节炎 4项研究报道了活血止痛软胶囊治疗膝关节骨性关节炎，其中3项[10-12]为随机对照试验，1项[13]为非随机对照试验。

1)用法用量

纳入研究中有3项[10-12]研究报道活血止痛软胶囊的用药方案为每次2粒，3次/d，均为口服用药。用药疗程分别为15 d，112 d，28 d。1项[13]研究用药方案为6粒/次，2次/d，口服用药，疗程为28 d。

2)疗效

1项[10]随机对照临床试验纳入80例患有膝关节骨性关节炎患者，试验组和对照组各有40例。结果显示活血止痛软胶囊联合骨肽注射液对比骨肽注射液，可以改善血清炎性因子水平，包括TNF-α，MMP-9和NO；但在改善血清炎性因子IL-1β方面，两组没有统计学差异，具体结果如下：IL-1β MD为-0.55，95%CI为(-1.11，0.01)；TNF-α MD为-2.01，95%CI为(-2.63，-1.39)；MMP-9 MD为-8.16，95%CI为(-9.71，-6.61)；NO MD为-16.64，95%CI为(-19.12，-14.16)。

1项[11]随机对照临床试验纳入97例膝关节骨性关节炎患者，试验组49例，对照组48例。结果显示活血止痛软胶囊联合维骨力对比维骨力，可以改善关节功能、临床症状和体征；但在减轻疼痛方面，两组临床疗效没有统计学差异，具体结果如下：关节功能评分MD为-2.62，95%CI为(-3.07，-2.17)；总有效率RR为1.38，95%CI为(1.15，1.67)；疼痛评分MD为-0.05，95%CI为(-0.16，0.06)。

1项[12]随机对照临床试验纳入68例膝关节骨性关节炎患者，试验组和对照组各有34例。结果显示活血止痛软胶囊联合玻璃酸钠关节腔注射对比单用玻璃酸钠关节腔注射，在缓解临床症状和体征(包括疼痛、压痛、功能障碍)方面，两组临床疗效没有统计学差异，总有效率RR为1.18，95%CI为(1.00，1.39)。

1项[13]非随机对照临床试验纳入78例膝关节骨性关节炎患者，试验组和对照组各39例。结果显示活血止痛软胶囊联合骨肽注射液对比单用骨肽注射液，可以有效改善疼痛及关节功能；但在其他临床症状及体征方面，两组临床疗效总有效率没有统计学差异，具体结果如下：关节功能评分MD为-2.65，95%CI为(-3.13，-2.17)；疼痛VAS评分MD为-0.42，95%CI为(-0.58，-0.26)；总有效率RR为0.84，95%CI为(0.70，1.00)。

2.3.3骨折合并症 2项[14-15]研究报道了活血止痛软胶囊治疗骨折合并症，两项均为随机对照试验。

1)用法用量

2项研究均报道活血止痛软胶囊的用药方案为每次2粒，3次/d，均为口服用药。用药疗程分别为5 d和10 d。

2)疗效

1项[14]随机对照临床试验纳入112例骨折合并急性软组织损伤患者，试验组70例，对照组42例。结果显示活血止痛软胶囊对比安慰剂治疗骨折合并急性软组织损伤，可缓解局部肿胀和疼痛症状，具体结果如下：局部肿胀评分MD为-41.30，95%CI为(-47.65，-34.95)；疼痛评分MD为-1.70，95%CI为(-1.76，-1.64)。

2.3.4腰腿疼 1项[15]随机对照临床试验研究纳入120例有腰腿疼痛的患者，试验组和对照组各60例。研究报道了中药外敷对比活血止痛软胶囊治疗腰腿疼痛，结果显示中药外敷在缓解疼痛、改善其他临床症状和体征方面更有效。用药方案为每次2粒，3次/d，口服用药，用药疗程为7 d。具体结果如下：疼痛VAS评分MD为-1.48，95%CI为(-1.56，-1.40)；总有效率RR为1.19，95%CI为(1.03，1.36)。

2.3.5不良反应 纳入的16篇研究中，1篇研究[16]未报告不良反应，6篇研究[5,7,9,11-12,14]报道出现轻度不良反应，分别是胃部不适、头晕、潮热、肝功能异常，均未做特殊处理，自行缓解。1篇研究活血止痛软胶囊治疗肩周炎的病例报告中，报道出现药物过敏，并已做对症处理。其余研究报道治疗后生命体征平稳，均未发现肝肾功能及血、尿、便常规异常。

3 讨论

本研究对活血止痛软胶囊的临床原始研究进行了分析及总结，共纳入13篇文献.在临床疗效方面，研究显示活血止痛软胶囊在改善疼痛、肿胀、功能障碍等方面具有优势，这与活血止痛软胶囊的药物说明书介绍其功效为“活血散瘀，消肿止痛”相一致。但是该说明书未说明治疗的具体疾病名称，在活血止痛软胶囊的临床研究证据中，占主要的是软组织损伤，且以急性软组织损伤的研究数量相对较多。其次是膝关节骨性关节炎的治疗，其他疾病研究数量相对较少。建议今后开展更多研究明确活血止痛软胶囊治疗软组织损伤和膝关节骨性关节炎的临床效果，同时，推进活血止痛软胶囊其他主要适应证的临床研究，为其在其他适应证的临床疗效提供证据。研究显示活血止痛软胶囊临床用药方案频次最多为每次2粒，3次/d，口服用药，该用药方案与说明书相符。用药疗程视病情而定。

从文献研究类型的分布来看，RCT占的比例相对较大，RCT是药物疗效评价的“金标准”，可以解释其在文献量中比例大的原因。但是其中部分RCT研究的结局指标报告不够确切，在一定程度上会降低活血止痛软胶囊具体临床疗效的可靠性，建议采用国际公认的疗效评价指标作为结局指标。例如研究对象为软组织损伤患者时，主要结局指标可以选择疼痛视觉模拟评分，美国Michael Reese医疗中心评定指标疼痛评分，参考《中药新药临床研究指导原则》的疼痛评分，或镇痛药乙酰氨基酚片剂的消耗等；次要结局指标可以选择压痛评分、肿胀评分、功能障碍评分、美国Michael Reese医疗中心评定指标功能障碍评分、早期再次受伤(3个月内)。此外，软组织损伤临床中容易复发，随访非常重要，在国际公认的结局指标中将软组织损伤3个月内早期再次受伤作为次要结局指标，建议研究随访至少3个月，以评价治疗措施的远期疗效。

本研究也存在一定的局限性，本研究的分析是基于现有的临床研究的分析，目前有关活血止痛软胶囊的文献数量相对较少，反映出的情况有限。但是本研究对活血止痛软胶囊的临床疗效进行了各个方面的分析和综合，较全面地反映了该药目前在骨伤疾病的临床研究方面的现状，并从研究对象、研究类型、试验设计等方面均提出了建议。希望未来临床研究能够明确方向和重点，依据循证医学的原则，进行设计规范、实施严格的临床随机对照试验，为指导活血止痛软胶囊在临床实践中的应用提供有力的证据支撑。