晚发型庞贝病酶替代治疗1例

曹育嘉 吴迪 袁宝玉 朱奕昕张志珺

自2006年以来，α-葡糖苷酶替代疗法（enzyme replacement therapy,ERT）已被批准用于庞贝病的治疗，多项研究证实ERT能改善晚发型庞贝病患者的运动及呼吸功能[1-2]。本文报告 1例东南大学附属中大医院神经内科2020年6月收治的晚发型庞贝病患者，分析其接受6次ERT后呼吸功能、运动功能、实验室检查和影像学相关指标变化。

1 临床资料

1.1 病史 患者，37岁，男性，因“进展性四肢无力17年，加重伴呼吸困难4个月”于2020年6月10日入院。患者于入院17年前起自觉体能较差，表现为双手上举费力、跑步较慢、体育考试不达标。后自觉四肢无力逐渐加重，爬楼困难，蹲、起动作稍费力，活动后常有四肢酸痛、胸闷气喘，休息后好转。10个月前开始出现行走困难，活动后呼吸困难，外院肌电图提示：四肢肌源性损伤，考虑诊断“肌病”，营养及支持治疗后无好转。4个月前持续性呼吸困难，外院行气管插管呼吸机辅助通气对症治疗，脱机困难。既往史无特殊，成年前体育活动与同龄人无异。父母体健，表亲关系，家族史无特殊。

体格检查：身高166 cm，体重 41 kg；高级神经活动及颅神经查体未见异常；四肢近端肌群明显萎缩，四肢肌张力减低，运动功能查体见表1。深浅感觉正常，共济试验正常，四肢腱反射（+），病理征阴性；脑膜刺激征阴性。

表1 患者治疗前后肌力变化

入院后血、尿、粪便常规以及肝肾功能、肌钙蛋白、纤溶功能、糖化血红蛋白均未见异常。血生化：血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）601 U/L（参考范围 40～200 U/L）。心电图未见异常。胸部和下肢CT示：①左肺少许炎症，左侧胸膜反应；②双侧竖脊肌和双下肢诸肌群不同程度萎缩并脂肪浸润，以股后群及内收肌群为著（图1）。干血斑法（dried blood spot，DBS）检测 α-葡萄糖苷酶（GAA）活性：GAA 0.30 pmol／（punch·h）[参考范围：8.00～37.43 pmol／（punch·h）]。肌肉活检病理示（图2）：可见变性、坏死及再生肌纤维，可见大量空泡肌纤维，部分嗜碱性改变；溶酶体酸性磷酸酶染色阳性，病理印象为糖原贮积症。基因检查示：GAA c.1409A＞G纯合突变，父母均为杂合变异。诊断：晚发型庞贝病。

图1 患者胸部和双下肢CT量化层面 治疗前 (2020年6月11日)：A.竖脊肌层面；测肝右叶HU值为88.17；B.大腿层面 C小腿层面。治疗后（2020年9月16日）：D.竖脊肌层面；测肝右叶HU值为59.59；E.大腿层面 F小腿层面。

图2 肌肉活检病理 A.HE染色（100×），可见肌纤维大小不等，肌纤维内出现空泡结构；B.MGT染色（100×），可见部分肌纤维空泡内沉积物质红染；C.Acid染色（100×），溶酶体酸性磷酸酶染色阳性；D.PAS染色（100×），显示大量肌纤维胞浆中不均匀深染，且可见空泡。

1.2 治疗与预后 予患者“阿糖苷酶α 800 mg静脉滴注 2周1次”，治疗期间无不良反应。1周可间断脱机10 h左右；1个月后可间断脱机13 h左右，可床旁站立、缓慢步行，评估患者运动功能（表1），3个月后可适当下床活动，间断脱机 13～16 h，评估运动功能（表 1）较前明显改善。6 min步行可达 200 m 左右。复查 DBS：GAA 2.87 pmol／（punch·h）。CK 297 U/L。胸部和双下肢CT示：肌群萎缩和脂肪浸润较前未改变（图1）。

选取患者治疗前后同一层面CT影像（竖脊肌群、双下肢大腿前后侧肌群和小腿后侧肌群），使用IMAGEJ在像素值-29～190区间选取肌肉，半自动量化各层面肌肉[3]，发现各肌群CT平均密度值（单位：Hounsfield unit，HU）均呈现减低趋势（图3A），大腿、小腿层面肌肉横截面积（单位：cm2）呈现增加趋势（图3B），肝脏CT平均密度减低（图3C）。

图3 胸部和双下肢CT量化层面治疗前后变化趋势 A.竖脊肌、大腿肌肉、小腿肌肉衰减系数（HU）均呈下降趋势；B.大腿肌肉、小腿肌肉在治疗后肌肉横截面积呈现上升趋势，竖脊肌变化不明显；C.胸部CT竖脊肌水平面肝脏内同一区域密度值在治疗后下降。

2 讨论

晚发型庞贝病为一种遗传代谢性肌病，以起病年龄大于1岁、进展性躯体近端肌无力和呼吸肌无力为临床特点，以血液、皮肤成纤维细胞或肌肉组织中GAA酶活性缺乏为金标准诊断，辅以GAA基因突变分析明确诊断[4]。截止2020年12月，庞贝病数据库（http://www.pompevariantdatabase.nl/）已报道910种GAA突变；70余种突变和晚发型庞贝病相关[5]。本例患者为9号外显子点突变c.1409A＞G，数据库暂无相关表型报道[6]，9号外显子目前报道突变与庞贝病表型相关总结见（图4），缺失突变、移码突变与较严重表型（典型婴儿型）相关[7]。

图4 已报道GAA基因9号外显子突变与庞贝病表型关系 Classic infantile：典型婴儿型，Childhood：晚发型，Unknown（disease-associated）：未知型（疾病相关）。

临床研究提示ERT可增加患者肌肉、心脏和肝脏内GAA活性并清除异常贮积的糖原[8]。研究观察到糖原贮积引起受累器官CT密度增加，相关研究提示外周糖原浓度每增加1%，衰减系数HU增加2.5至3.0[9]。本例患者通过CT量化呈现肌群和肝脏HU值减少（图2），提示治疗后体内异常糖原累积减低；患者双下肢肌群CSA呈轻度增加趋势，提示患者存在肌细胞功能恢复可能[10]。

本例晚发型庞贝病患者经过ERT治疗后运动以及呼吸功能明显改善，推测与其致病基因所致的较轻的临床分型相关。目前仅观察到6次阿糖苷酶治疗后效果，治疗期间未监测其相关免疫抗体，因此患者治疗效果仍需长期随访评估。通过CT量化结果可以初步评估患者肌肉状态和ERT疗效，利于随访、研究。