补肾活血法治疗糖尿病肾脏疾病疗效分析*

沈珊珊，胡顺金，刘东，孙咏

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230038

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230031

DKD是因代谢异常引发的肾小球病变，是肾病科及内分泌科常见的代谢性疾病，也是糖尿病（diabetes mellitus，DM）的微血管并发症之一。目前我国DM患者已超过1亿，其中大约33%～40% 的1型DM患者和 20%～25%的2型DM患者并发DKD，因而有效控制DKD是临床工作中的一大挑战，也成为我国严重的公共卫生问题之一[1-4]。DKD的主要临床表现为不同程度的蛋白尿及肾功能的进行性损伤，最终导致不可逆的肾功能衰竭，并可增加患者心脑血管及代谢性疾病的发生机率[5]。DKD隶属于中医学“消渴肾病”“水肿”等范畴。中医消渴病多因先天禀赋不足、饮食失节、劳欲失度等，致使肺、胃、肾诸脏腑阴津耗损，燥热偏盛。津液不足，而瘀从内生；脏腑俱损，最终及肾。方水林认为：DKD的基本病机是气阴两虚、瘀热互结，治疗应该从虚从瘀着手[6]。中医辨证DKD具有一定的特色和优势，其遵循整体辨证的思想，侧重内分泌代谢紊乱、肾脏血流动力学异常等各种因素的相互影响，以达到延缓DKD进程、缓解临床症状、提高患者生活水平的目的[7]。那么在常规西医治疗DKD的同时，给予中医补肾、活血之法是否会比单纯西医治疗更具一定优势呢？因此，本研究在广泛搜索得到的文献基础上进行meta分析，以客观系统地评价补肾活血法在DKD治疗中的作用，为临床治疗DKD提供更加客观的真实依据。

资料与方法

1 文献纳入及排除标准

1.1 文献纳入标准 ①文献时间：2015年1月至2020年9月；②研究类型：临床随机对照试验；③研究对象：对于患者DKD的诊断符合2014年美国肾脏基金会肾脏病预后质量倡议（NKF-K/DOQⅠ）指南提出的诊断标准[8]；且符合国际认可的Mogensen DKD诊断分期标准[9]；同时不受年龄、性别、种族限制；④观察指标：含临床总有效率（包含治愈、显效、有效及无效四种类别或其中几项）、UAER、24hUTP中的任一项或一项以上；⑤治疗措施：治疗组：使用补肾活血方剂或具有补肾活血疗效的中成药（经方加减或专方专病，方中包含如熟地黄、山茱萸、菟丝子、川芎、桃仁等补肾活血药物），联合常规基础治疗（降压、降糖、调脂等西医治疗）；对照组：只采用常规基础治疗；同时要求对患者服药途径、用药疗程有叙述。

1.2 文献排除标准 ①重复发表的文章；②治疗组除采用补肾活血方以及常规基础治疗外，采取了其他特殊治疗措施；③无法提取有效数据信息；④观察指标不含总有效率、UAER、24hUTP中的任一项。

2 文献检索

分别在PubMed、Embase、The Cochrane Library以及CNKⅠ、VⅠP、CBM、万方数据库中进行检索。中文检索：关键词为“糖尿病肾病”、“糖尿病肾脏疾病”、“补肾活血”；英文检索：关键词为“diabetic nephropathy”、“invigorating the kidney”、“activating blood”。检索时间皆为2015年1月至2020年9月。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

3 资料提取

2位资料研究人员对所检索到的文献独立进行筛查、评定，筛选出符合纳入标准的文献，并交叉校对，如意见不统一，则交由第3位研究人员进行最终评定、或3人讨论统一意见。

4 文献质量评价

2位资料研究人员参照Cochrane软件提供的风险评估工具对纳入文献进行最终质量评价，内容主要包括随机方法是否恰当、是否运用随机化隐藏、是否提及盲法的运用、数据结果是否完整、是否存在选择性报告结果及是否存在其他偏倚风险。

5 统计学方法

采用Cochrane推荐使用的RevMan 5.4软件进行数据统计。采用卡方检验进行异质性分析，若P≥0.1、且I2＜50%，则认为各研究间没有异质性，采用固定效应模型；若P＜0.1和/或I2≥50%，则采用随机效应模型，同时进行敏感性分析。对于二分类变量数据分析，采取相对危险系数（RR）和95%置信区间（CⅠ）表示效应量的大小；对于连续性变量数据分析，则采取标准差（SMD）和95%置信区间（CⅠ）表示效应量的大小。

结 果

1 纳入文献基本特征

初步检索到文献167篇，皆为中文文献。经过查重、阅读文献并仔细筛选，最终纳入符合标准的一共19篇[10-28]。纳入研究文献的基本特点如表1。

表1 纳入研究文献的基本特点

2 纳入文献的质量评价

纳入的19项研究均采用了随机分配原则，其中，8项研究[10-11，13，16-17，19，21，25]明确描述按照随机数字表法分配，2项研究[20-28]明确描述按照随机信封法分配，余9项研究[12，14-15，18，22-24，26-27]仅提及随机分配而未明确提及随机方式。19项研究均未提及盲法，全部研究均未描述选择性报告研究结果，各项研究数据完整性均良好。纳入文献偏倚风险如图2。

图2 纳入文献偏倚风险结果

3 结果分析

3.1 总有效率 纳入研究的19篇文献均提及治疗后两组总有效率（包括治愈、显效、有效），异质性检验，统计分析结果得出P=0.64、I2=0%，故表明纳入的文献不存在异质性，采用固定效应模型，RR=1.26、95%CⅠ=（1.20，1.33），Z=9.12且P＜0.05，说明差异具有统计学意义，治疗组总有效率高于对照组。如图3。

图3 补肾活血法治疗DKD总有效率的森林图

3.2 无效率 纳入研究的19篇文献均提及治疗后两组无效率，无效率异质性检验，统计分析结果得出P=0.67、I2=0%，故表明纳入的文献没有异质性，采用固定效应模型，RR=0.34、95%CⅠ=（0.27，0.43），Z=8.70且P＜0.05，说明差异具有统计学意义，治疗组无效率低于对照组。如图4。

图4 补肾活血法治疗DKD无效率的森林图

3.3 UAER 共8篇 文 献[10，12-13，15-16，20，24，26]记 录 了UAER值，异质性检验，结果显示P＜0.1且I2=92%，表明此8项研究间存在高度异质性，见图5a；采用“单项去除法”进行敏感性分析，找寻异质性原因，去除4篇文献[10，12，16，24]后发现各研究间没有异质性：P=0.12、I2=49%，采用固定效应模型，Z=5.94且P＜0.05，说明T/C两组患者UAER值差异具有统计学意义，表示异质性主要源于文献的筛选，治疗组降低UAER优于对照组，如图5b。

图5 两组患者UAER值的森林图

3.4 24hUTP 共 有11篇 文 献[11，12，14，17-19，22-23，26-28]记录了24hUTP，异质性检验，结果显示P＜0.1且I2=71%，表明此11项研究间存在高度异质性，采用随机效应模型，见图6a；采用“单项去除法”进行敏感性分析，找寻异质性原因，去除3篇文献[16，19，20]后发现各研究间没有异质性：P=0.10、I2=41%，说明异质性主要来自文献，采用固定效应模型，Z=9.19且P＜0.05，说明T/C两组患者 24h尿蛋白总量值差异存在统计学意义，治疗组降低24hUTP优于对照组，如图6b。

图6 两组患者24UTP的森林图

3.5 偏倚性评估 根据纳入的19篇文献的总有效率，借助Light等人[29]推荐的漏斗图得出两组数据的偏倚性结果。由图得出，19篇文献在漏斗图内分布不完全对称，表示具有一定程度上的发表偏移；但是纳入文献大部分集中在漏斗图上端，说明纳入文献质量尚可，高质量文献占大部分。如图7。

图7 漏斗图

3.6 不良反应分析 纳入研究中共有5篇文献[23，26，27，28，30]提及不良反应，其中3篇[21，24，25]具体描述了治疗期间两组患者出现不良反应（消化系统、血液系统等）的数据分析，2篇[26，28]未做相关数据收集；余研究文献未提及不良反应的问题，故本次系统评价未进行安全性检测相关分析。

讨 论

DKD是一种病情渐进发展的疾病，中医药治疗已具有了较丰富的临床经验，并得到了较为广泛的认可。该病主要为消渴病后期所并发，消渴病迁延不愈，损伤脏腑，病及于肾而致肾虚。DKD患者津液代谢失调，痰湿瘀血内生，阻滞气机，妨碍精血生成[30，31]，以致先天失于充养，从而加重了肾气亏损。《读医随笔》中记载：“阳虚血必凝，阴虚血必滞”，DKD病机则多表现为阴精虚损、由虚致瘀。由此可见，肾虚血瘀证是DKD临证中较为常见的证候。而肾虚与血瘀并不是孤立存在的，二者互为因果，在疾病发展过程中形成了一个恶性循环。补肾活血法兼有补肾和祛瘀，使肾得补，瘀得去，肾为真阴真阳之本，肾气得补，则其他脏腑功能也得以规律运行，使邪去正安，机体阴阳调和。

本研究纳入文献以补肾活血为基本治法，采用补肾及活血作用的方剂和中药。其中补肾法包括温补肾阳之品，如山萸肉、杜仲、淫羊藿、补骨脂等；或滋补肾阴之品，如熟地、山药等。结果表明，以补肾活血法联合常规基础治疗为干预措施的治疗组在提高患者临床总有效率上优于仅以常规基础治疗为干预措施的对照组；同时，治疗组能够降低患者尿蛋白，一定程度上减轻了肾脏的损害，这也验证了补肾活血法在治疗DKD过程中具有较好的疗效，为其在临床运用提供了可靠的客观依据。

此次研究中纳入的19篇文献中，仅小部分研究提及分配方案的隐藏，从而使得选择性偏倚难以避免，但是由于各临床研究均强调了入组患者的基线特征具有可比性，因此在一定程度上保证了研究的稳定性。而且Meta分析汇总了多项研究大大地增加了样本量，能够在一定程度上克服单项研究因样本偏少而带来的偏倚，这种综合合并效应具有更高的参考价值。由于此次纳入的文献中仅少数几篇提及不良反应具体内容，故本研究未对安全性进行相关数据分析。从本次Meta分析研究中可以看出，中医药临床研究存在研究设计不甚合理，观察疗程较短，缺乏长期随访，样本量偏少等不足。因此，需要探究更多高质量、长疗程、大样本的随机对照研究，进一步评价补肾活血法治疗DKD的安全性及有效性。