长、短效重组人粒细胞刺激因子治疗乳腺癌化疗后白细胞减少症的效果

陈红利，孔旭东，徐升，刘玉霞，孙武，左旭，耿秀琴

(1.新乡市中心医院/新乡医学院第四临床学院，河南 新乡 453000；2.中日友好医院 药学部，北京 100029)

乳腺癌是女性发病率较高的恶性肿瘤，早期乳腺癌可手术切除，但多数患者就诊时已属于中晚期，错过手术时机，因此，化疗就成为这部分患者的主要治疗方式，但化疗后骨髓抑制发生率较高，其中以白细胞减少症最为常见[1]。2006年美国临床肿瘤学会指南明确将重组人粒细胞刺激因子(recombinant human granulocyte stimulating factor，rhG-CSF)推荐用于化疗引起的中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热的治疗[2]。rhG-CSF属于Ⅱ类造血生长因子，可刺激粒系集落形成单位形成中性粒细胞集落，促进中性粒细胞成熟，并刺激成熟的粒细胞从骨髓中释放出来，有助于增加粒细胞数量，促进白细胞恢复，临床主要用于恶性肿瘤化疗后骨髓抑制的预防及治疗[3-4]。近些年，随着长效rhG-CSF既聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEGylated recombinant human granulocyte stimulating factor，PEG-rhG-CSF)的上市，临床对rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的选择产生了分歧。短效rhG-CSF临床使用较为麻烦，一般1个化疗周期需连续注射 9～14 d，但价格相对便宜；PEG-rhG-CSF因具有自我调节的药代动力学特点，1个化疗周期注射1次即可，但价格昂贵。本研究主要探讨rhG-CSF和PEG-rhG-CSF预防乳腺癌化疗后白细胞减少症的有效性，并分析其安全性。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2019年12月新乡市中心医院收治的112例接受化疗的乳腺癌患者临床资料进行回顾性分析，根据使用药物分为短效组(40例，接受rhG-CSF治疗)和长效组(72例，接受PEG-rhG-CSF治疗)。短效组年龄28～73岁，平均(53.34±7.51)岁；癌症部位左乳17例，右乳23例；病理类型腺癌34例，鳞癌6例；分化类型低分化12例，中分化22例，高分化6例；TNM分期Ⅱ期10例，Ⅲ期18例，Ⅳ期12例；骨髓抑制程度Ⅱ度14例，Ⅲ度16例，Ⅳ度10例；化疗前白细胞计数(white blood cell count，WBC)为(5.05±1.02)×109L-1，中性粒细胞计数(neutrophil count，ANC)为(2.28±0.74)×109L-1。长效组年龄32～70岁，平均(54.13±7.11)岁；癌症部位左乳35例，右乳37例；病理类型腺癌61例，鳞癌11例；分化类型低分化19例，中分化40例，高分化13例；TNM分期Ⅱ期18例，Ⅲ期25例，Ⅳ期29例；骨髓抑制程度Ⅱ度30例，Ⅲ度31例，Ⅳ度11例；化疗前WBC为(5.14±1.37)×109L-1，ANC为(2.14±0.66)×109L-1。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①关键信息及临床资料完整；②符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)》[5]中乳腺癌诊断标准，并经病理活检证实；③年龄25～75岁；④累计化疗周期≥3个；⑤发生Ⅱ度及以上骨髓抑制。(2)排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②发生远处转移；③有化疗禁忌证；④肝、肾等器官功能障碍；⑤治疗期间擅自增减药物；⑥多器官功能衰竭等。

1.3 治疗方法

1.3.1抗肿瘤治疗 两组患者确诊后均按照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)》[5]进行抗肿瘤治疗。化疗结束48 h内复查血常规，提示Ⅱ度及以上骨髓抑制。

1.3.2短效组 化疗48 h后接受rhG-CSF(哈药集团生物工程有限公司，国药准字S20053081)治疗，5 μg·kg-1皮下注射，每日1次，直至WBC≥4×109L-1或ANC≥2×109L-1。

1.3.3长效组 化疗48 h后接受PEG-rhG-CSF(齐鲁制药有限公司，国药准字S20150013)治疗，根据骨髓抑制程度一次性皮下注射3 mg或6 mg。

1.4 观察指标(1)分别于化疗前、治疗前及治疗 3 d采集患者空腹静脉血2 mL，采用血细胞分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号BC6800)检测WBC及ANC水平。(2)给药后WBC或ANC恢复至正常(WBC≥4×109L-1，ANC≥2×109L-1)时间及恢复至正常后的维持时间。(3)WBC升高情况，WBC升高率为治疗后WBC≥4×109L-1的例数与总例数之比。(4)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制患者药物花费。(5)药物相关不良反应发生情况，如皮疹、肌肉酸痛、发热等。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后WBC及ANC水平比较与治疗前比较，治疗3 d两组患者WBC、ANC水平均升高，且长效组高于短效组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后WBC及ANC水平 比较

2.2 两组临床疗效比较与短效组比较，长效组患者给药后WBC或ANC恢复至正常时间缩短，WBC或ANC恢复至正常后的维持时间延长(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者治疗后WBC升高情况比较与短效组比较，长效组患者治疗7 d WBC≥7.0×109L-1比例升高，且长效组患者治疗5 d和治疗7 d的WBC升高率高于短效组(P<0.05)。见表3。

表2 两组临床疗效比较

表3 两组患者治疗后WBC升高情况比较[n(%)]

2.4 不同程度骨髓抑制患者药物费用比较无论Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制，长效组患者的药物费用均高于短效组(P<0.05)。见表4。

表4 不同程度骨髓抑制患者药物费用比较元)

2.5 两组患者药物相关不良反应发生情况比较长效组患者治疗期间总不良反应发生率为6.94%(皮疹1例、肌肉酸痛3例、发热1例)，低于短效组(20.00%，皮疹3例、肌肉酸痛4例、发热1例)(χ2=4.272，P=0.039)。

3 讨论

目前临床常用的化疗药物对恶性肿瘤如乳腺癌病灶缺乏选择性，其在杀灭癌细胞的同时也可杀伤周围正常细胞，经过几个周期的化疗后，患者免疫功能也遭到不同程度的损伤，化疗药物的毒副反应更加明显，其中以白细胞减少症最为常见[6]。本研究选取累计化疗≥3个周期的患者，一般在化疗的3、4 d就会出现骨髓抑制现象，WBC或ANC水平下降。因此，尽快刺激化疗患者的骨髓造血功能，使外周血WBC或ANC恢复至正常范围是肿瘤科医生需要重点关注的问题。

rhG-CSF和PEG-rhG-CSF可促进髓系造血祖细胞增殖、分化和成熟，常用于化疗引起的骨髓抑制的预防和治疗。rhG-CSF的作用机制主要有以下几点[7-9]：(1)刺激粒系集落形成单位形成中性粒细胞集落，刺激粒系祖细胞的增殖、分化与成熟；(2)促进中性粒细胞成熟，并刺激成熟的粒细胞从骨髓中释放出来；(3)促进中性粒细胞分泌功能，提高化疗患者机体免疫力，减少感染发生，并可预防重度感染。但是rhG-CSF在体内以氨基酸途径被降解，半衰期比较短，皮下注射时半衰期仅有3.5 h，清除率为0.5～0.7 mL·min-1·kg-1，需要每天进行皮下注射以维持药物的有效血药浓度，这不但增加了患者的注射疼痛，也降低了依从性。相比之下，PEG-rhG-CSF将聚乙二醇与rhG-CSF通过分子技术结合，不易被代谢，半衰期可长达47 h，血药浓度更加稳定，且一次用药后可以维持较长时间，有效避免反复注射引起的疼痛[10-12]。本研究结果显示，长效组患者给药后WBC或ANC恢复至正常时间明显缩短，WBC或ANC恢复至正常后的维持时间明显延长，治疗3 d长效组患者WBC、ANC水平均高于短效组，且长效组患者治疗5 d和治疗7 d的WBC升高率高于短效组，提示相较于短效的rhG-CSF，PEG-rhG-CSF可以更有效地促进乳腺癌化疗后白细胞减少症患者WBC和ANC的回升，且可以延长WBC或ANC恢复至正常后的维持时间，效果优于rhG-CSF，这一结果与相关研究[13]一致。这是因为PEG-rhG-CSF的半衰期长，在体内代谢较慢，可以持续性地刺激粒细胞再生，此外，多周期化疗后患者骨髓再生能力下降，仅接受短效的rhG-CSF并不足以真正提高骨髓的造血能力，需要持续性的药物干预才可刺激骨髓本身的造血功能，所以长效的PEG-rhG-CSF效果更好[14-15]。本研究显示长效组患者治疗期间总不良反应发生率低于短效组，说明PEG-rhG-CSF的安全性更高。但是PEG-rhG-CSF价格昂贵，对于长期接受化疗的患者来说，增加了患者的家庭负担。

综上，PEG-rhG-CSF可以更有效地促进乳腺癌化疗后白细胞减少症患者WBC和ANC的回升，且可以延长WBC或ANC恢复至正常后的维持时间，效果优于rhG-CSF，且安全性更高，但是价格昂贵，临床使用中应充分考虑患者骨髓抑制程度，并结合患者家庭经济情况选择适宜的药物、合理的剂量进行干预。