吉非替尼联合乌苯美司对中晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及免疫功能影响

汪茜茜，王皓

（江苏大学附属宜兴市人民医院肿瘤科，江苏 无锡 214200）

在我国，肺癌是发病率及致死率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占80%以上，5年生存率为8%～10%[1]。大部分中晚期肺癌患者需接受以铂类为基础的化疗，但效果不理想。表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制药（EGFRTKI）的问世，给中晚期肺癌患者带来新的希望。IPASS 及NEJ002等[2-3]研究结果表明，EGFR-TKI一线用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者已成为共识。但靶向药物存在一定的不良反应，且无法避免耐药，因此，如何最大程度提高疗效，改善肺癌患者预后是重要的研究方向。肺癌患者化疗期间辅助乌苯美司治疗已取得良好的临床效果，可提高患者免疫力，降低抗癌药物的不良反应。本研究旨在探讨EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者口服吉非替尼同时联合乌苯美司辅助治疗对临床疗效及免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年9月年至2019年6月本院收治的41 例中晚期非小细胞肺癌患者为研究对象，按照随机分组原则分为观察组（n=20）和对照组（n=21）。观察组男8例，女12例；年龄50～73岁，平均（56.72±8.32）岁；Ⅲ期14例，Ⅳ期6 例。对照组男7 例，女14 例；年龄48～76 岁，平均（59.48±6.41）岁；Ⅲ期11 例，Ⅳ期10 例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：均经病理组织学确诊为腺癌，基因检测存在EGFR 突变阳性者；心肺功能、肝肾功能等均正常者；预计生存期＞3 个月者；选择靶向治疗者。排除标准：存在神经系统症状转移者；哺乳或妊娠期女性；对本研究药物过敏者。

1.2 方法 对照组给予吉非替尼[齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20163465]，每次250 mg，每天1次。观察组在对照组基础上联合乌苯美司胶囊（成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20094031）治疗，每次30 mg，每天1 次。两组均治疗8周后进行评估。

1.3 观察指标 疗效评价：疗效评估按RESIST[4]标准进行，主要包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。免疫功能指标：分别于治疗前后采集患者外周静脉血，采用美国BD 公司流式细胞仪测定外周血CD4+/CD8+的比值及NK细胞变化。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件分析数据，计量资料以“”表示，采用t检验，计数资料采用[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后免疫功能指标比较 治疗前，两组各项指标比较差异无统计学意义；治疗后，观察组CD4+/CD8+比值及NK细胞均高于治疗前，且观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1～2。

表1 两组治疗前后CD4+/CD8+比较（）Table 1 Comparison of CD4+/CD8+level between two groups before and after treatment()

表1 两组治疗前后CD4+/CD8+比较（）Table 1 Comparison of CD4+/CD8+level between two groups before and after treatment()

组别观察组对照组t值P值例数20 21 t值2.714 2.265 P值0.012 0.030 CD4+/CD8+治疗前1.224±0.146 1.195±0.147 0.630 0.533治疗后1.438±0.321 1.057±0.238 4.331 0.000

表2 两组治疗前后NK%比较（）Table 2 Comparison of the percentage of NK cells between two groups before and after treatment()

组别观察组对照组t值P值例数20 21 t值3.115 0.299 P值0.004 0.767 NK%治疗前13.900±1.971 14.143±3.151 0.294 0.770治疗后16.500±3.171 13.904±1.841 3.185 0.003

2.2 两组治疗前后临床疗效比较 观察组临床总有效率为70.0%，明显高于对照组的38.1%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组临床疗效比较Table 3 Comparison of clinical efficacy in two groups

3 讨论

随着我国人口结构老龄化、工业化进程及环境污染等因素的累加，肺癌的发病率逐年增加，目前肺癌已成为我国恶性肿瘤发病首位。2015 年我国新发肺癌病例约为78.7 万例，发病率为57.26/10 万，因肺癌死亡人数约为63.1 万例，死亡率为45.87/10万[5]。由于肺癌临床症状出现较晚，大部分患者就诊时已处于中晚期，手术效果不佳。内科治疗有放化疗、靶向、中医中药等，其中靶向治疗具有较高的选择性及特异性，逐渐成为治疗的热点。针对驱动基因存在突变的患者，靶向治疗已被NCCN 指南确定为一线治疗方案。吉非替尼于2003年经FDA批准上市，是最早用于非小细胞肺癌的靶向药物，其主要抗肿瘤机制为可逆性地结合EGFR 酪氨酸激酶催化区域上的镁—三磷酸腺苷位点，阻断EGFR 自身及底物的磷酸化，进而阻断EGFR 信号通路（包括肿瘤细胞的生长、增殖、血管生长、抗凋亡），最终抑制肿瘤细胞的发生发展，促进其凋亡[6]。虽然吉非替尼一线用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌具有较好的临床疗效，但仍具有一定的不良反应，如皮疹、腹泻、肝功能损害、间质性肺炎等[7]，导致患者免疫功能下降。

乌苯美司是从链霉菌属的培养液中分离得到的化合物，能促进集落刺激因子合成、提高骨髓细胞的再生及分化能力，CD13 为主要作用靶点。作用机制主要是通过诱导肿瘤细胞凋亡而阻断由CD13传导通路引起的肿瘤细胞侵袭与转移[8]，而肺癌细胞膜广泛分布着CD13[9]，王志红等[10]研究发现乌苯美司联合DP 方案治疗非小细胞肺癌，实验组外周血CD4+T 细胞的数量和CD4+/CD8+比值较单用DP 方案患者明显增高，证明乌苯美司可显著提高肿瘤患者机体的免疫功能。另一项研究发现，乌苯美司联合放化疗可增加CD4+T细胞及降低CD8+T 细胞数量，并可增强T 细胞和NK 细胞活力，进而促进晚期肺癌患者的机体免疫功能提高[11]。由此可见，乌苯美司作为免疫增强剂，对中晚期肺癌患者放化疗具有积极作用，但其与靶向药物吉非替尼联合应用对肺癌患者免疫功能及疗效的影响并未见文献报道。

肺癌进展与机体免疫失调关系密切，主要效应细胞有T淋巴细胞及NK细胞[12]。正常情况下，T淋巴细胞亚群并不是恒定不变，而是处于动态平衡状态中，但CD4+/CD8+的比值相对稳定，当肺癌患者出现免疫抑制时，CD4+/CD8+的比值下降[13]。本研究结果显示，治疗后，观察组外周血中CD4+/CD8+比值及自然杀伤细胞（NK）与治疗前比较有所增加，且观察组高于对照组（P＜0.05）。说明吉非替尼联合乌苯美司可提高中晚期肺癌患者的免疫功能。进一步分析发现，观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示吉非替尼联合乌苯美司方案疗效显著。

综上所述，吉非替尼联合乌苯美司可提高中晚期非小细胞肺癌患者的免疫功能，临床疗效显著，但本研究存在一定局限性，主要为样本量较少且研究时间相对较短，5 年生存率等指标将在今后的进一步工作中完善。