曹 晋 祝海毅 陈 勇 王 洁 罗 玲 任 毅△
(1.重庆市中医院,重庆 400021;2.贵州中医药大学,贵州 贵阳 550002)
随着我国老龄化社会的迅速进展,与此相关的心血管疾病发病率持续上升[1]。目前认为冠脉粥样硬化的发生发展及急性冠脉综合征(ACS)形成与炎症反应均有着十分密切的关系。如C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)对于促进ACS的发生及判断其预后均有一定意义[2-4]。PCI是治疗ACS的重要手段,通过扩张病变血管使得心肌恢复血供。目前临床上中医多认为本病的基本病机为“阳微阴弦”,即所谓上焦阳气不足,下焦阴寒气盛。通过此理论可以治疗临床上很大一部分患者,但是对于ACS患者有一定的局限,临证治疗在宣痹通阳、豁痰利气的基础上,仍需辨证予以扶正或祛邪等治法。笔者查阅相关文献资料,根据陈可冀院士提出的“血瘀证”和“瘀毒致变”学术思想以及“正虚邪实”“痰瘀互结”等理论综合,拟定了益气活血解毒方,方药组成包括黄芪、黄芩、黄连、丹参、生晒参、薤白、三七。本研究将探索益气活血解毒方的临床疗效、对于炎症因子[单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)]、血脂指标[总胆红素(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TAG)]、心功能指标[氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)及左室射血分数(LVEF)]的影响。现将结果报告如下。
1.1 病例选择 1)诊断标准:中医诊断标准参照《冠心病中医辨病标准》[5]。中医辨证标准[6-8]:发病急骤,胸闷如窒,或者痛引肩背,动则症状尤甚,或者脘腹胀满,纳呆,乏力等,舌象暗或淡暗,或有瘀斑瘀点,舌底脉络曲张,伴舌苔黄腻,脉滑或弦涩。西医诊断标准参照《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[10]。2)纳入标准:符合ACS诊断;中医辨证为气虚痰浊、瘀毒互结证;18岁≤年龄≤80岁;同意行冠状动脉介入治疗;签署知情同意书;本研究经重庆市中医院伦理委员会的审核和批准。3)排除标准:ST段抬高型急性心肌梗死患者;心源性休克者;严重心力衰竭患者(NYHA分级心功能评定为Ⅳ级;或心脏彩超测定LVEF≤30%);肾功能不全患者(血肌酐值>265 μmol/L);肝功能不全患者(ALT>正常值的3倍);合并严重血液循环系统或神经系统功能疾病或恶性肿瘤的晚期患者;孕妇或哺乳期妇女;参加其他研究者。4)剔除标准:依从性差,无法按时按量用药,或无法完成资料收集等患者;临床观察中脱离的或失访的患者;研究过程中发生严重的不良反应或并发症,必须中止本项研究者。
1.2 临床资料 本研究病例选择2017年12月至2019年1月于本院心血管病科住院治疗的80例气虚痰浊、瘀毒互结证的ACS冠脉介入术后患者,根据随机数字表法随机分为观察组与对照组各40例。研究期间,观察组脱落2例,对照组脱落1例,最终有效可分析的资料共有77例。观察组38例,男性32例,女性6例;平均年龄(65.37±7.97)岁;病程<5年8例,5~10年12例,>10年18例;冠心病危险因素为高血压病21例,高血脂18例,糖尿病10例,心律失常2例,心力衰竭6例,脑卒中1例,吸烟史26例,饮酒史15例,冠心病家族史17例;规范用药情况为阿司匹林38例,氯吡格雷38例,他汀类38例,ACEI/ARB 36例,β受体阻滞剂34例。对照组39例,男性30例,女性9例;平均年龄(67.23±9.22)岁;病程<5年7例,5~10年15例,>10年17例;冠心病危险因素为高血压病29例,高血脂15例,糖尿病16例,心律失常3例,心力衰竭4例,脑卒中2例,吸烟史21例,饮酒史18例,冠心病家族史14例;规范用药情况为阿司匹林39例,氯吡格雷39例,他汀类39例,ACEI/ARB 37例,β受体阻滞剂35例。两组患者的年龄、性别、既往史、规范用药史等基线水平上差异均无统计学意义(P>0.05)。
1.3 治疗方法 对照组及观察组患者均接受PCI治疗,药物治疗方案参照《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[9]。介入治疗前两组均给予西医基础治疗,包括抗血小板药物、硝酸酯类药物、抗凝药物、β受体阻滞剂等西医常规治疗[阿司匹林口服(负荷量300 mg;维持量100 mg,每日1次)、氯吡格雷口服(负荷量300 mg;维持量75 mg,每日1次)、低分子肝素皮下注射(0.4 mL,每12小时1次)]。介入术后对照组仅给予西医基础治疗,包括抗血小板药物、他汀类调脂药,硝酸酯类药物,抗凝药物,β受体阻滞剂,钙离子拮抗剂等[阿司匹林口服(维持量100 mg,每日1次,长期服用)、氯吡格雷口服(维持量75 mg,每日1次,裸支架为1个月,药物支架为12个月)、阿托伐他汀口服(术后当日开始服用,剂量20 mg,每晚顿服,持续1个月)]。介入术后观察组在西医基础治疗上给予益气活血解毒汤:黄芪20 g,人参10 g,丹参15 g,三七10 g,黄连10 g,黄芩10 g,薤白10 g。由重庆市中医院煎药室制备,水煎取100 mL,分次服用,每日1剂。两组疗程均为1个月。
1.4 疗效项目 炎症指标、血脂水平及心功能检测。入组时及研究结束时分别检测炎症指标(MCP-1、CRP、IL-6)、心功能指标(NT-proBNP、LVEF)。清晨空腹取肘静脉血,取3 mL肘静脉血3 000r/min离心10 min,分离血清于-70℃冰箱冻存待测炎症指标MCP-1及IL-6;并按需抽取静脉血完善剩余生化检验。依据三大常规及肝肾功能指标判断本次研究是否安全。
1.5 疗效标准 根据《中药新药治疗冠心病(胸痹心痛)临床研究指导原则》[10]进行疗效判定。计算公式如下:证候疗效积分减少率=(治疗前证候疗效积分-治疗后证候疗效积分)÷治疗前证候疗效积分×100%。减少率≥70%,治疗为显效;30%≤减少率<70%,治疗为有效;当减少率<30%且减少率≥0,治疗无效;当减少率<0,为病情加重。
1.6 统计学处理 应用SPSS23.0统计软件。计量资料以()表示,同时检验数据的正态性以及方差齐性,在均符合的情况下采用合适的t检验;反之使用非参数检验。采用χ2检验来分析定性数据。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组临床疗效比较 见表1。观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。
表1 两组临床疗效比较(n)
2.2 两组治疗前后炎症指标及血脂水平比较 见表2。两组患者治疗前炎症指标(MCP-1、IL-6、CRP)、血脂指标(TC、LDL-C、TAG)比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。但治疗前血脂指标HDL-C组间差异有统计学意义(P<0.05),故试验结束后无须进一步分析。与本组治疗前相比,两组患者炎症指标(MCP-1、IL-6、CRP)、血脂指标(TC、LDL-C)水平均有所下降(P<0.05),但IL-6水平虽然两组均有降低的趋势,但无明显差异(P>0.05)。治疗后组间对比,观察组的炎症指标(MCP-1、IL-6、CRP)、血脂指标(TC、LDL-C、TAG)水平均较对照组改善为佳(P<0.05)。
表2 两组治疗前后炎症指标及血脂指标比较(±s)
表2 两组治疗前后炎症指标及血脂指标比较(±s)
注:与本组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,△P<0.05。下同。
组别观察组(n=38)对照组(n=39)LDL-C(mmol/L)2.36±0.95 1.88±0.40*△2.37±0.85 2.10±0.59*时间治疗前治疗后治疗前治疗后MCP-1(pg/mL)60.47±61.86 32.18±46.3*△77.99±70.30 47.37±43.53*CRP(mg/L)6.63±16.87 3.42±11.16*5.66±5.26 4.97±7.10*IL-6(pg/mL)3.17±3.23 2.08±1.39△3.10±1.80 2.98±1.78 TC(mmol/L)4.54±1.17 3.30±0.49*△4.37±1.04 3.73±0.75*TAG(mmol/L)2.15±1.52 1.58±0.88*△2.92±2.74 1.96±1.53*
2.3 两组治疗前后心功能指标比较 见表3。治疗后两组患者心功能指标均有所改善(P<0.05)。观察组的心功能指标(NT-proBNP、LVEF)均较对照组改善为佳(P<0.05)。
表3 两组治疗前后心功能指标比较(pg/mL,±s)
表3 两组治疗前后心功能指标比较(pg/mL,±s)
组别观察组(n=38)对照组(n=39)时间治疗前治疗后治疗前治疗后NT-proBNP 979.29±13.86 322.01±8.81*△906.58±14.43 658.31±12.08*LVEF 64.26±8.06 68.50±4.02*△64.36±5.79 66.44±3.63*
2.4 安全性分析 所有患者均未报告出现不良反应。
本病可归属于中医学“胸痹心痛”“真心痛”等范畴内,从张仲景《金匮要略》中归纳其病机为“阳微阴弦”。后世医家对其证型都多有研究,但大多均未提及“毒”邪的存在,故本文探索从“虚、痰、瘀、毒”联合辨治急性冠脉综合征存在重要的临床意义。
在冠心病发生发展的过程中,对于毒邪致病的观点比较新颖。《诸病源候论》记载“毒气攻心,心腹烦痛,短气……重过三日则难治”。此处对于毒邪的描述与临床上ACS的表现形式有相似之处,因其往往发病急骤、预后相对较差,与毒邪的定义有相符之处。而从毒论治胸痹心痛较为详细的辨治可见于《医学入门·心痛》“厥心病,因七情者,始终是火”。
陈可冀团队从临床观察中发现,对于同样辨证为血瘀证的冠心病患者,既有稳定型心绞痛,又有急性冠脉综合征患者,故认为单纯的血瘀证并不足以解释冠心病的病机。进一步结合其他医家的临床经验及现代医学的研究进展,提出了“毒”邪致病、瘀毒互结及毒瘀证等多项观念,并创新性地提出“解毒活血法”稳定易损斑块的学术观点[7]。完成相关基础研究后,更是进一步提出了“瘀可致毒、毒可致瘀”的观点。故“因瘀致毒”可能是ACS发生发展的关键环节之一。且根据毒邪的发病特点包含有发病急骤来看,符合ACS来势急骤的特点[14]。毒邪具有依附性,其与瘀血易于互结生热,则可以进一步损伤阴液等,从而导致ACS的发生[15]。
冠心病的发生与炎症的关系密切。有人认为,从健康状态到后期的冠状动脉粥样硬化的起始点就是内皮细胞出现了损伤伴随淋巴细胞的过度激活,从而导致下游生成大量的黏附因子,促使更多炎症细胞聚集[16]。此外,根据相关研究发现:动脉粥样硬化与血管壁损伤相关,在存在炎症的同时可能也存在着感染[17]。根据上述炎症与ACS的关系,进一步发挥认为,炎症及感染均可能是现代医学对于中医学的“毒邪”的一种合理解释。
笔者所在团队在临床工作和研究中,继承并进一步发挥陈院士及其团队“血瘀证”“瘀毒致变”的学术思想及中医“正虚邪实”“痰瘀互结”的病机医学理论体系,结合本团队多年来的临床经验总结及相关文献报道,进一步提出益气活血解毒治疗ACS,故自拟了益气活血解毒方。方中黄芪、生晒参为君药,两药合用以补益元气;丹参、三七共为臣药,活血通络止痛,配伍君药共奏益气活血通络之功,且辅以止痛的功效;黄连、黄芩共为佐药,均为清热燥湿解毒药;配伍使药薤白,引药入心经以达病所。根据现代研究,黄芪可保护心肌、抑制心室重构、抗心律失常等[18]。生晒参具有保护心肌缺血组织的作用[19]。丹参的主要药理作用包括抗动脉粥样硬化形成、抗心肌缺血及纤维化、抗心律失常等[20]。三七的主要药理作用体现为抑制炎症、改善血脂等[21]。黄连有抗心律失常、降血脂、抑制炎症、抗血小板聚集等作用[22]。黄芩具有降血脂、抗AS、抗缺血再灌注损伤、抑制心肌纤维化、扩血管等多个方面的药理作用[23]。
本临床研究是单中心随机对照试验,主要关注益气活血解毒方对气虚痰浊、瘀毒互结证ACS患者PCI术后炎症因子的影响。研究结果提示,西医规范治疗联合益气活血解毒方较单纯西医规范治疗有助于进一步降低PCI术后的炎症因子(MCP-1、IL-6、CRP)及血脂指标(TC、LDL-C)的水平,对于心功能指标(NT-proBNP、LVEF)亦有更大程度的改善。且通过安全性指标分析,益气活血解毒方无明显的肝肾毒性,值得临床广泛应用。
本临床研究初步体现了益气活血解毒方的临床疗效及安全性,亦存在有不足之处。对于治疗前HDL两组差异有统计学意义,分析其原因,影响HDL-C的因素较多,如2型糖尿病控制情况、关节炎活动期、甚至于绝经期后女性维生素D水平等多个方面均可能影响[11-13],目前考虑差异存在的原因主要是入组患者存在有上述的影响因素。未来我们可扩大入组人群或制定更为严格的纳入、排除标准以排除此类误差。