伽马刀序贯替莫唑胺不同服药方案治疗脑胶质瘤术后复发患者的疗效观察

倪园园，曹文娟，王 慧，张世强

(1.徐州矿务集团总医院伽马刀科，江苏 徐州 221006；2.无锡锡山区人民医院肿瘤科，江苏 无锡 214000)

脑胶质瘤是中枢神经系统常见的原发恶性肿瘤，临床症状主要表现为中枢神经系统局部功能障碍、占位以及癫痫等，脑胶质瘤的临床治疗以手术切除为主，但患者术后复发率较高，对于术后复发的患者仍以放化疗综合治疗为主[1-5]。5 d替莫唑胺治疗方案是目前临床治疗胶质瘤的标准化疗方案，但国内外研究表明，应用替莫唑胺不同剂量的方案可降低肿瘤细胞对替莫唑胺的耐药性，提高疗效，但总体有效率仍较低[6-7]，在临床实践中往往联合放疗提高疗效。伽马刀具有靶区剂量高的优势，是目前临床治疗脑胶质瘤常用的放疗手段。在本研究中应用伽马刀序贯替莫唑胺的不同服药方案治疗脑胶质瘤术后复发的患者，分析其疗效及安全性，现对其治疗结果总结如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2016年1月～2018年6月在我科住院治疗的脑胶质瘤术后复发患者共56例，采用双盲法随机分为A组和B组，A组28例，其中男18例，女10例；平均年龄52.5岁。B组28例，其中男20例，女8例；平均年龄55.6岁。两组临床资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，治疗前所有入组患者均签署治疗同意书，治疗方案已获得我院医学伦理委员会的批准。所有入选患者标准：①入组脑胶质瘤患者均经CT、MRI或PET-CT检查确诊为术后复发；②入组患者均有明确的术后病理证实为胶质瘤WHO分级Ⅲ～Ⅳ级；③KPS评分≥60分，预计生存期>3个月，无严重的心肺及肝及肾功能障碍；④有明确的肿瘤病灶指标用于评价疗效；⑤入组前3个月内未接受放化疗等治疗。

1.2治疗方法：采用深圳一体公司生产的LUNA-260月亮神伽马刀，头部用热成型膜固定，美国GE 1.5T MRI定位。40%～50%等剂量线覆盖肿瘤周边，总剂量12～20 Gy，平均15.2 Gy，治疗期间观察给予甘露醇、甘油果糖脱水及地塞米松治疗减轻脑水肿。两组患者在伽马刀治疗结束2周后开始口服替莫唑胺治疗，A组患者采用标准替莫唑胺治疗，剂量为150～200 mg/(m2·d)，1次/d，连用5 d，每28天为1个周期，B组患者替莫唑胺剂量为75～100 mg/(m2·d)，1次/d，连用21 d，每28天为1个周期，所有入组患者至少连续口服化疗2个疗程后评价疗效,并随访观察两组患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)。入组患者通过门诊、住院或电话方式进行随访，从开始治疗后定期随访，随访截止时间为2019年6月24日，随访记录内容包括近期疗效、不良反应、PFS及OS，随访期间如果患者出现病情明显进展即停止口服替莫唑胺治疗。

1.3疗效评定：替莫唑胺治疗后2个月行增强头颅MRI扫描判断疗效：根据WHO对恶性肿瘤的疗效标准评价：①完全缓解：病灶完全消失超过1个月同时头部症状消失；②部分缓解：肿瘤体积缩小>50%，时间不少于4周，头部症状明显减轻；③无变化：肿瘤体积不缩小或缩小<50%，头部症状减轻；④进展：病变增大或出现新的病灶伴有头部症状加重。

1.4不良反应：不良反应按美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)标准评定；化疗不良反应按WHO标准评定。

1.5统计学分析：应用SPSS 13.0统计学软件进行分析，率的比较采用χ2检验，生存数据比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组近期临床疗效比较：两组共56例患者，均完成了2个周期以上的治疗，A组治疗后影像学检查结果表明，患者客观缓解率(ORR)为39.29%(11/28)，疾病控制率(DCR)为60.71%(17/28)，而B组患者ORR及DCR分别为46.43%(13/28)、64.29%(18/28)，两组患者均获得较好的近期疗效，但两组患者的ORR和DCR比较，差异无统计学意义(P>O.05)，提示伽马刀序贯不同的替莫唑胺剂量和时间方案治疗脑胶质瘤术后复发的患者在近期疗效方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组近期临床疗效比较(%)

2.2两组随访PFS及OS的比较：所有入组患者的随访截止时间为2019年6月24日，两组患者均完成随访。A组患者随访结果：PFS为(12.7±4.3)个月，OS为(16.3±5.6)个月，口服替莫唑胺平均使用时间(12.5±8.4)个月。B组患者PFS为(14.2±5.1)个月，OS为(19.2±4.5)个月，口服替莫唑胺平均使用时间(10.5±7.4)个月。两组PFS比较差异无统计学意义(P>0.05)，但两组患者的OS差异具有统计学意义(P<0.05)，提示伽马刀序贯21 d替莫唑胺化疗对患者的远期生存具有一定的优势。见表2。

表2 两组随访PFS及OS的比较月)

2.3两组不良反应比较：两组的主要不良反应为化疗治疗后引起的胃肠道反应、骨髓抑制及肝功能损害，两组之间不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)。患者的胃肠道反应主要表现为食欲下降、恶心、呕吐等，给予对症支持治疗后可好转，骨髓抑制的患者多表现为白细胞的减少，给予粒细胞刺激因子治疗后好转，无继发感染的病例出现，治疗过程中两组患者均未发生治疗相关性死亡。见表3。

表3 两组不良反应比较[例(%)]

3 讨论

脑胶质瘤是临床最常见的一种原发于颅内的恶性肿瘤，易于复发转移。另外，由于脑胶质瘤具有侵袭性等生物学特点，肿瘤病灶与周围正常脑组织分界不清，手术往往无法对肿瘤进行全部切除，从而导致术后局部复发的危险性较高。目前口服替莫唑胺已成为临床治疗脑胶质瘤的常规方案，但总体有效率较低，研究表明替莫唑胺对脑胶质瘤的总体有效率在45%左右[8]。因此，如何提高脑胶质瘤治疗的有效率、改善患者预后也是目前肿瘤领域的研究热点。

伽玛刀治疗中枢神经系统肿瘤具有明显的优势，其表现为定位准确、大剂量集中照射病灶区而肿瘤周围正常组织得到较好保护，不仅可以减少对正常脑组织的放射性脑损伤，而且可以进一步提高脑肿瘤的局部控制率。本研究采用伽马刀序贯替莫唑胺治疗术后复发的脑胶质瘤，充分利用了伽马射线和化疗药物协同抑制肿瘤以提高临床疗效，并进一步分析伽马刀序贯不同替莫唑胺服药方案对患者的近期临床及远期生存的影响。结果表明，伽马刀序贯不同替莫唑胺服药方案均获得了较好的ORR及DCR，临床疗效确切，但两组ORR和DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。根据随访结果分析，两组患者的PFS比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但两组患者的OS差异具有统计学意义(P<0.05)，提示伽马刀序贯21 d方案治疗可使患者获得生存获益。两组患者的不良反应主要表现为胃肠道反应、骨髓抑制及肝功能损害，经过临床给予积极干预治疗后可以恢复正常，两组之间不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。

总之，伽马刀序贯替莫唑胺治疗术后复发的脑胶质瘤患者可明显提高患者的近期疗效，改善预后，且不良反应可耐受。在本研究中发现伽马刀序贯21 d替莫唑胺治疗患者表现出一定的生存优势，值得临床进一步推广应用和研究。