银杏叶提取物对精神分裂症患者认知功能及氧化应激的影响

朱程 刘家洪 郑克 吕伟 李美花 惠李

目前精神分裂症的确切病因仍不清楚，脑结构与脑功能异常被认为与精神分裂症的发生有关联，精神分裂症可能与遗传易感性，生长发育期的生物-社会-心理因素等有关［1］。近年来，大量研究表明氧化应激在精神分裂症的病理生理过程中起重要作用［2］。较多研究发现认知功能障碍是精神分裂症的核心症状之一，精神分裂症患者认知功能的受损在注意力、记忆和执行功能等方面表现尤为突出［3］。本文探讨银杏叶提取物对精神分裂症患者认知损害的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年1月至2019年1月温州医科大学附属康宁医院精神分裂症患者140例。（1）纳入标准：①符合美国精神疾病诊断和统计手册第5版（DSM-V）精神分裂症［4］；②首发病人或入组前2个月未服抗精神病药物；③年龄18～60岁。（2）排除标准：①患有其他精神疾病；②患有脑外伤等躯体或神经系统疾病；③有酗酒或药物滥用史；④入组前1个月内有输血史；⑤入组前3个月内使用过电休克治疗（ECT）治疗者。按照随机数字表分为观察组和对照组，各70例，两组年龄、性别、病程等一般资料比较差异无统计学意义（见表1）。本项目获得温州医科大学附属康宁医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

表1 观察组与对照组一般情况比较（±s）

表1 观察组与对照组一般情况比较（±s）

性别（n）组别 n 年龄（岁） 病程（年） 阿立哌唑剂量（mg）男 女观察组 70 42 28 38.46±9.24 2.45±0.87 25.37±2.46对照组 70 41 29 37.36±8.78 2.38±0.69 24.85±2.66 χ2/t值 0.030 0.722 0.528 1.201 P值 0.863 0.472 0.598 0.232

1.2 方法 对照组使用阿立哌唑片（安律凡，浙江大冢制药有限公司），起始剂量为10 mg/d，根据治疗需要，在2周内加到稳定剂量10～30 mg/d，疗程6周。如有睡眠障碍，酌情使用苯二氮卓。观察组在对照组基础上加用银杏叶提取物片（天保宁，浙江康恩贝制药股份有限公司），2片/次，3次/d，疗程6周。

1.3 氧化应激指标血清水平测定 治疗前和治疗6周后分别抽取患者空腹静脉血10 ml（抗凝、非抗凝各5 ml），采用比色法检测GSH-Px的含量，采用硫代巴比妥酸染色法检测MDA的含量，采用水溶性四唑盐-1法检测SOD的含量。

1.4 量表评估 应用重复性成套神经心理状态测验（RBANS）评定精神分裂症患者认知功能水平［5］，该量表共有12个条目，其中词汇学习是按照测试者复述词汇的数目计0～40分；故事复述是依据测试者复述故事关键词汇的数目计0～24分；图形临摹是依据临幕图形的状况计0～20分；线条定位是依据测试者识别的线条数目计0～20分；图画命名是依据测试者回答正确的个数计0～10分；词语流畅性是依据1分钟内正确回答的数目计0～40分；数字广度是依据测试者正确重复数字数计0～16分；编码测验是依据测试者在90 s内正确填的数字数计0～89分；词汇回忆是依据测试者回忆的词汇数计0～10分；词汇再认是依据测试者再认词汇数计0～20分；故事回忆是依据测试者回忆的关键词汇数计0～12分；图形回忆是依据测试者正确回忆的图形状况计0～20分。该量表分为即刻记忆、言语功能、视觉广度、注意、延时记忆5个因子，量表测试得分越高表明认知功能越好。治疗前及治疗6周末分别由2名高年资心理测量室专业人员完成。

2 结果

2.1 两组氧化应激指标和认知功能改变量的比较 见表2、3。

表2 两组认知功能改变量比较（±s）

表2 两组认知功能改变量比较（±s）

延时记忆差值观察组128.16±26.59 27.33±6.27 10.07±2.65 29.73±8.90 33.30±11.14 26.47±9.57对照组83.33±22.22 18.78±4.46 6.46±2.35 15.13±7.37 26.34±9.28 16.96±8.69 t值 10.827 9.308 8.524 10.567 4.02 6.157 P值 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001组别 RBANS总分差值即刻记忆差值视觉广度差值言语功能差值注意功能差值

表3 两组氧化应激指标改变量比较（±s）

表3 两组氧化应激指标改变量比较（±s）

组别 GSH-Px差值（U/L） MDA差值（c/μmol/L） SOD差值（U/L）观察组 25.03±9.46 -4.27±1.35 37.67±9.80对照组 15.79±7.35 -2.36±0.68 28.13±8.46 t值 6.451 -10.671 6.168 P值 <0.001 <0.001 <0.001

2.2 观察组治疗前后氧化应激指标和认知功能比较 见表4、5。

表4 观察组治疗前后认知功能比较（±s）

表4 观察组治疗前后认知功能比较（±s）

组别 RBANS总分 即刻记忆 视觉广度 言语功能 注意功能 延时记忆治疗前313.24±60.80 55.16±16.83 66.04±11.92 61.86±16.39 70.01±17.32 61.43±18.35治疗后441.40±58.16 82.49±17.30 76.11±13.10 91.59±16.96 103.31±19.86 87.90±11.33 t值 -13.27 -9.651 -4.82 -12.448 -11.014 -9.728 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表5 银杏叶提取物治疗前后观察组氧化应激指标的比较（±s）

表5 银杏叶提取物治疗前后观察组氧化应激指标的比较（±s）

组别 GSH-Px（U/L） MDA（c/μmol·L ） SOD（U/L）治疗前 97.52±2.51 7.52±1.16 43.74±3.56治疗后 122.55±6.65 3.26±0.42 81.41±6.10 t值 -31.478 29.899 -43.748 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 银杏叶提取物治疗前后观察组氧化应激指标和认知功能差值的相关分析 治疗前后精神分裂症患者GSH-Px差值和SOD差值与RBANS总分差值及刻记忆、言语功能、注意功能以及延时记忆因子差值呈正相关（P<0.05），MDA差值与RBANS总分差值及各因子差值呈正相关（P<0.05）。见表6。

表6 银杏叶提取物治疗前后观察组氧化应激指标和认知功能差值的相关分析（n=70）

3 讨论

近年来精神分裂症神经炎性假说日益受到研究者关注，该假说认为氧化应激、细胞因子异常等参与精神分裂症的进程，并起重要作用。多项研究结果显示慢性精神分裂症患者体内超氧化物歧化酶（SOD）活性升高［6-8］。谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）是机体内广泛存在的一种重要的过氧化物分解酶。研究发现，精神分裂症患者体内GSH-Px水平与正常对照组相比，其活性明显降低［9-10］。研究发现精神分裂症患者血浆、血清、红细胞、脑脊液中细胞脂质过氧化的最终产物过氧化物丙二醛（MDA）水平明显升高［11-14］。

当体内抗氧化防御受损或过多的自由基产生，均可导致自由基产物不平衡，引起氧化应激［15-16］。氧化应激可破坏生物大分子，如DNA、蛋白质、糖类化合物、脂类化合物，导致神经元异常。由于大脑高耗氧，含有丰富的脂质氧化底物，铁和铜离子催化自由基反应以及抗氧化防御不足，使脑组织易受氧化应激损害。因此使用抗氧化剂是一种可选择用于治疗精神分裂症的方法。本研究显示，观察组GSH-Px差值、MDA差值、SOD差值、RBANS总分差值及各因子分差值明显高于对照组，进一步分析发现，银杏叶提取物治疗过程中观察组精神分裂症患者GSH-Px、SOD含量显著高于治疗前，MDA含量低于治疗前，RBANS总分及各因子分高于治疗前，表明银杏叶提取物减轻精神分裂症患者体内的氧化应激反应，同时改善患者的认知功能。银杏叶提取物具有抗氧化作用，可以保护神经元，其作用机制可能与清除氧自由基，抑制自由基生成有关［17］。银杏叶提取物改善精神分裂症的认知功能可能与减轻患者体内的氧化应激有关。进一步分析表明，银杏叶提取物治疗精神分裂症患者其体内氧化应激指标SOD、GSH-Px和MDA的变化与认知功能的改善显著相关。一项动物实验发现银杏叶提取物具有抗抑郁样作用，可能与其能够减少脂质过氧化反应、超氧化自由基有关［18］。LUO等［19］一项多中心双盲对照研究，545例慢性精神分裂症患者随机分为银杏叶提取物治疗组和安慰剂组，结果发现与安慰剂组相比，治疗组简明精神病量表评分、阴性症状评分明显降低，进一步分析发现缺乏活力、思维障碍评分改善更为显著。氧化应激系统在老年慢性精神分裂症患者的认知功能损害过程中发挥重要作用，氧化产物可能是影响认知功能受损发生的危险因素［20-21］。