肥大细胞在脂肪组织中的生理与病理作用*

齐睿娟， 高 源， 齐 云

（中国医学科学院&北京协和医学院药用植物研究所，北京100193）

脂肪组织可分为白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）与棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）。WAT 行使能量储存功能，将人体多余的能量以化学能形式储存，而BAT则具有产热功能，在寒冷等刺激下将化学能转化为热能，以维持体温。脂肪组织同时还具有内分泌功能，可分泌多种激素、细胞因子和代谢产物（统称为脂肪因子），通过调节来自中枢神经系统的进食信号以及周围组织的代谢活性来控制机体的能量平衡。脂肪组织的生成、发展及生物学功能的实现，除了与脂肪细胞有关外，还有赖于构成其内部高度异质性的其他类型细胞，如前脂肪细胞、脂肪细胞祖细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、T 细胞、肥大细胞（mast cells，MCs）等［1］。其中，MCs 在脂肪组织中的生理病理作用近年来逐渐为学界所重视。

MCs 是一种重要的免疫细胞，来源于多能造血祖细胞，经血液循环迁移至外周组织中，并在不同组织中分化、成熟与定居。传统认为，MCs仅与微生物感染和过敏反应关系密切，但事实上，MCs的功能不止于此。由于其分布广泛，MCs 还能参与到与周围组织相关的多项生理病理过程中，如血管生成和组织重塑等［2］。近年来，脂肪组织中MCs 的生理与病理作用引起了学界的广泛关注。Gurung 等［3］研究显示，在代谢综合征患者皮下脂肪组织中，单位面积内的MCs 数目是正常人群的4.5 倍，并且伴随着MCs数目的增加，MCs 活化程度也显著升高［3］。这一差异提示MCs 可能在脂肪组织中发挥关键生物学效应，并且与肥胖等代谢性疾病的发生有关。

基于上述差异，研究人员还观察到机体不同部位的脂肪组织中MCs 数目也有所不同［4］。虽然在肥胖人群与正常人群的皮下和内脏脂肪组织中均能观察到MCs 数目的显著差异，但肥胖小鼠与正常小鼠的MCs 数目差异却只集中在内脏脂肪组织中，其皮下脂肪组织中MCs 数目差异并不显著［4］。这些研究证据均提示脂肪组织MCs应当对脂肪组织内部功能有不可忽视的影响。因此，探究脂肪组织中MCs 的生理与病理作用，对深入理解脂肪组织功能至关重要，并且为后续开发针对肥胖等代谢性疾病的临床干预手段提供了参考资料。

1 脂肪组织中的MCs的生理作用

1.1 促进脂肪细胞的增殖分化 脂肪细胞增殖分化是指前脂肪细胞进入细胞周期分化为成熟脂肪细胞的过程，其目的是通过增加功能正常的脂肪细胞数量来容纳脂质，在满足能量存储需要的同时避免单个脂肪细胞坏死。

敲除MCs可抑制脂肪增殖分化。Ishijima 等［5］检测到MCs敲除会引起脂肪组织中Ap2，Pparg，Acsl1与Adipsin等成熟脂肪细胞特异性基因的表达下降，而与此同时Pref1，Aebp1与Gata2等前脂肪细胞特异性基因表达水平显著增加，说明抑制MCs 可引起脂肪组织中前脂肪细胞的累积。值得注意的是Pref1，Aebp1与Gata2所表达出的蛋白质产物又可抑制前脂肪细胞向脂肪细胞的分化，抑制脂肪细胞的增殖［6-8］，提示MCs在脂肪增殖分化这一过程中具有正向调控作用。

Tanaka 等［9］则阐明了 MCs 是通过分泌前列腺素D2（prostaglandin D2，PGD2）来促进脂肪的分化，其机制在于PGD2的代谢产物deoxy-delta-12，14-PGJ2是过氧化物酶增殖体激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）的天然配体，可直接激活PPARγ，启动下游成脂基因的表达，并增加细胞对外周游离脂肪酸的摄取，促进脂质生成。此项研究观察到含有deoxy-delta-12，14-PGJ2的MCs培养上清可诱导3T3-L1 前脂肪细胞的分化，且此效应可被特异性的PPARγ 拮抗剂GW9662 所阻断［9］。该研究的体内结果也显示KitW/Wv小鼠体重在移入野生型小鼠的骨髓源MCs（bone marrow MCs，BMMCs）后可出现显著增加，而在移入敲除造血PGD 合酶（hematopoietic PGD synthase，H-PGDS）小鼠的BMMCs 后则无显著变化，H-PGDS缺失小鼠BMMCs 的培养上清也无法诱导3T3-L1 前脂肪细胞的分化［9］，进一步证实 MCs 主要通过PGD2促进脂肪细胞分化成熟。

1.2 促进血管生成 伴随着脂肪细胞的分化，脂肪组织快速扩张，其内部对氧气的强烈需求会触发血管新生，即在原有毛细血管基础上通过血管内皮细胞的增殖和迁移，形成新的分支，再延展形成新的脉管网络。新建的脉管网络能通过维持充足的血流为脂肪组织扩张提供氧气、营养物质等必要的物质条件［10］。

血管新生起始于脂肪组织内细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的降解和促血管生成因子的释放［11］。研究显示，MCs 能通过分泌蛋白酶类物质水解ECM 的组分（如IV 型和V 型胶原，纤维连接蛋白及蛋白聚糖等）来促进血管新生，如分泌的类胰蛋白酶与类糜蛋白酶能分别降解VI型和V型胶原并激活胶原酶，组织蛋白酶G 能水解纤连蛋白，基质金属蛋白酶3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）和MMP-9能降解组织蛋白聚糖等［12］。Liu 等［13］也观察到 MCs还能分泌白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）来诱导血管内皮细胞与血管平滑肌细胞表达多种高活性的组织蛋白酶（如组织蛋白酶B、S 与L 等），间接促进ECM 水解，且其中的组织蛋白酶S 还能分泌相应的促血管生成因子，协同促进血管新生［14］。

1.3 调控脂肪组织褐变 BAT 可将化学能转化为热能，其特点在于细胞内含有大量的线粒体，且线粒体内膜可特异性表达解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），介导氧化磷酸化解偶联，使物质氧化产生的化学能以热能形式散失［15］。同时BAT可将游离脂肪酸及葡萄糖作为产热耗能的底物，促进脂肪分解，在维持能量代谢平衡方面也有一定作用。而WAT 在某些因素刺激下，如低温、运动、辅助T 细胞2（T helper cell 2，Th2）型细胞因子等，其线粒体内膜上也会大量表达UCP1，从而分化出一种类似于棕色脂肪细胞的米色脂肪细胞，这一生理过程叫做“WAT 的褐变”［16］。同棕色脂肪细胞相似，米色脂肪细胞主要通过UCP1 将游离脂肪酸与葡萄糖转化为热能［17］，多项研究也已证实其能参与维持能量稳态及脂肪代谢［18-20］。可以说棕色脂肪细胞与米色脂肪细胞共同参与调节机体脂解产热与能量稳态的维持。

1.3.1 低温刺激下促进脂肪组织褐变 生理条件下，低温刺激能增加人皮下脂肪细胞中UCP1 的表达，促进脂肪褐变，增加产热。此现象具有季节性，冬季更易发生。人脂肪组织内MCs 也能感受寒冷信号，在冬季活性更高，可释放组胺和IL-4 等直接促进脂肪褐变［21］。研究显示，正常人冰敷一侧大腿连续10 d 后，该侧皮下WAT 内的MCs 数目与活化程度较对照侧均显著增加，且脂肪细胞上组胺受体数量也显著增加［22］。MCs 释放的组胺可激活脂肪细胞的组胺受体，升高胞内环磷酸腺苷（cyclic ade-nosine monophosphate，cAMP），激活cAMP 依赖的蛋白激酶A（cAMP-dependent protein kinase A，PKA），活化的PKA 进一步磷酸化下游靶蛋白，引起胞内甘油三酯分解并促进UCP1 的表达，直接诱导米色脂肪的生成。此外，对照侧皮下WAT 中的MCs 活化水平也较实验初始水平显著升高，其原因或与交感神经的激活有关。经典生理学理论认为BAT 或米色脂肪产热主要由神经系统支配，通过交感神经分泌的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE），作用于棕色或米色脂肪细胞的β-肾上腺素能受体诱导脂解产热。而MCs 本身也可表达β-肾上腺素能受体，经NE 刺激后即可脱颗粒，分泌组胺［23］。反过来，组胺又进一步通过组胺受体激活脂肪组织中的交感神经，提高其对低温的敏感性［24］。组胺还可以通过扩张BAT 中的血管以增加其血流量来间接刺激产热［25］。

除组胺外，以IL-4 为代表的Th2 型细胞因子也是一种重要的促脂肪褐变生物介质。IL-4 一方面可通过作用于血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor α，PDGFRα）阳性脂肪前体细胞膜上的IL-4受体α，引发胞内信号转导及转录激活蛋白6（signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）的氧化磷酸化，进而促使PDGFRα 阳性脂肪前体细胞增殖并向米色前体脂肪细胞分化，刺激米色脂肪的生成［26］；另一方面，IL-4可通过刺激巨噬细胞等其他类型的免疫细胞来间接影响产热［24］。有研究还指出IL-4或能通过PKA 通路与组胺协同促进脂解［25］。在人皮下脂肪组织中，UCP1 的表达水平与IL-4 及MCs 标志物羧肽酶A3（carboxypeptidase A3，CPA3）的表达水平高度相关，提示寒冷刺激下人皮下脂肪组织中的MCs可能才是IL-4的主要来源［21］。

1.3.2 室温或热中性条件下抑制脂肪组织褐变非低温刺激条件下，MCs 活化反而抑制小鼠脂肪褐变。Liu 等［13］最初检测到高脂饮食的KitW-sh/W-sh小鼠或经色苷酸钠干预的野生型小鼠在室温（18～22℃）条件下的基础代谢率显著高于对照组小鼠，其耗氧量与CO2释放量及其皮下脂肪组织中的UCP1 表达也显著高于对照组，提示抑制MCs 功能可促进脂肪褐变并改善机体能量代谢。Zhang 等［27］继而观察到即使在非高脂的普通喂养条件下，抑制MCs 功能就可增加小鼠皮下脂肪细胞中Ucp1、Cidea、Elovl3等产热基因的表达，且能促进PDGFRα 阳性双潜能脂肪前体细胞的增殖及其向米色前体脂肪细胞方向的分化。

MCs 来源的 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是调控小鼠皮下脂肪褐变与能量代谢的关键介质。5-HT 是一种重要的能量调节物质，可由中枢或外周的多种细胞分泌。外周的5-HT 由色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1，Tph1）合成，而Crane等［28］利用Tph1-/-小鼠观察到外周5-HT的缺失能直接促进棕色与米色脂肪细胞中UCP1 的表达，提示Tph1可影响UCP1的表达。

Zhang 等［27］则进一步指出只有 MCs 中的 Tph1 才是调控脂肪组织内UCP1表达的关键，该研究比较了KitW-sh/W-sh小鼠在植入正常或Tph1-/-BMMCs后，皮下组织中UCP1 的表达情况。结果显示，植入正常BMMCs 后，KitW-sh/W-sh小鼠组织中的UCP1 显著下降，而植入Tph1-/-BMMCs 后，KitW-sh/W-sh小鼠组织中的UCP1 表达则显著升高，提示MCs 内的Tph1 对脂肪褐变与热生成有抑制作用。Yabut 等［29］在热中性（29～30℃）条件下也观察到了这一点，并在此基础上，进一步设计杂交获得了MCs 选择性Tph1缺失的KitTph1-/-小鼠模型，检测到KitTph1-/-小鼠的UCP-1 表达较对照组高，补充证实了是MCs 内的Tph1 对脂肪褐变与热生成有直接抑制作用［30］，确定了MCs 内的Tph1是调控脂肪褐变的关键靶点。

上述两方面的研究结果表明，MCs 受温度影响可呈现出对脂肪组织褐变截然相反的作用，通过分泌功能不同的生物介质达到相反的效果。MCs 对低温敏感，在寒冷刺激下，MCs 可通过NE 分泌组胺及IL-4 等促脂肪褐变介质，协助机体产热，维持体温；而在非低温环境下，机体无产热需要，MCs则通过内部的Tph1-5-HT 轴分泌5-HT 抑制脂肪褐变，防止能量以热的形式过度耗散，推测其背后的进化机制在于机体减少不必要的能量消耗，节省细胞内底物，以便为MCs发挥其他免疫学功能（如抵御微生物）留备充足的物质条件。当然，这其中仍有许多问题尚未有定论，如MCs 分泌5-HT 影响UCP1 的具体分子机制，5-HT 是否还对其他非UCP1 介导的产热机制存在影响以及此现象是否能在人体中重现等，亟待后续研究阐明。

2 脂肪组织中的MCs的病理作用

2.1 影响脂肪组织内分泌模式 脂肪组织也是一个内分泌器官，可合成并分泌多种脂肪因子［31］。这些脂肪因子可以在脂肪组织局部起作用，也可以释放到体循环对远处的器官或组织产生作用。而脂肪过度堆积会破坏脂肪组织正常的内分泌模式，导致脂肪因子分泌失衡，促炎细胞因子分泌增多。

2.1.1 抑制脂联素（adiponectin）分泌 脂联素主要由脂肪细胞分泌，是PPARγ 重要的激动因子，目前被认为是已知脂肪因子中最强的胰岛素增敏剂［32］。有研究指出MCs的类糜蛋白酶能通过抑制脂联素的表达而对葡萄糖代谢产生负面影响［33］。在肥胖患者的血浆中脂联素的浓度往往偏低，但研究人员并未在抑制MCs功能后检测到肥胖患者或小鼠血浆中脂联素水平的升高，只有在喂养高脂饲料的KitW/Wv小鼠脂肪组织中观察到了脂联素mRNA 表达升高的情况［10，34-35］。

2.1.2 影响瘦素（leptin）的生成与分泌 瘦素主要由脂肪细胞分泌，可发挥抑制食欲及刺激能量消耗的作用，被认为是机体调控体重的主要活性因子之一［36］。然而，肥胖患者体内瘦素水平远高于常人，却不能发挥抑制食欲或降低体重的作用［37］，这种现象称之为“瘦素抵抗”，其发生原因可能与瘦素受体有关的细胞信号转导缺陷等有关，但其具体分子机制尚不完全清楚［37］。有临床研究在代谢综合征患者皮下脂肪组织中观察到，组织中MCs 的数量与血液中瘦素的含量呈正相关［3］。而动物实验结果也显示，抑制MCs 功能可降低肥胖小鼠血液中的瘦素水平［38］。关于MCs 功能与瘦素抵抗发生、发展背后的具体机制开展的研究则相对较少，亟待进一步阐明。

2.1.3 促进其他炎症因子的生成与释放 多项临床研究显示，病理性肥胖患者的脂肪组织中MCs 的数量及活化水平与脂肪组织炎症有关。脂肪组织中的MCs 可释放大量促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）等［30，39］。而在喂养高脂饮食的KitW-sh/W-sh小鼠血液与脂肪组织中，IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IFN-γ 和 MCP-1 都显著降低，其中IL-6和IFN-γ可能是MCs调节机体脂质代谢的关键介质［13］。另有研究显示，肥胖小鼠附睾脂肪组织中有大量MCs 可合成并释放TNF-α，且不同部位脂肪组织的MCs 对TNF-α 的敏感性不同，内脏脂肪细胞的敏感性要高于皮下脂肪组织［40］。此研究结果可部分解释“皮下脂肪组织不易出现脂肪组织炎症”这一现象。

2.2 增加炎症细胞的浸润 正常脂肪组织中本身含有部分驻地巨噬细胞，约占脂肪组织所有细胞的10%～15%［41］，其中大部分巨噬细胞表现为抗炎型（M2 型），仅一小部分为促炎型（M1 型）。而在病理状态下，脂肪过度累积导致脂肪细胞坏死，炎症因子如IL-6 和MCP-1 等释放增加，更多的单核细胞被招募进入脂肪组织，并向M1 型巨噬细胞分化，使巨噬细胞数量急剧增加，可达脂肪组织细胞总数量的45%～60%［42］，且组织内驻地巨噬细胞的主要表型也由抗炎的M2 型转换为促炎的M1 型。大幅增加的M1 型巨噬细胞会围绕在坏死的脂肪细胞周围，吞噬脂滴，形成“冠状样结构（crown-like structures）”，这是脂肪组织炎症的典型病理标志。

MCs 可影响单核细胞浸润。有研究观察到，肥胖小鼠WAT 中的巨噬细胞数量在MCs 膜稳定剂色苷酸钠干预后可显著减少，而MCs 数量则无显著变化，提示WAT 中MCs 可驱动单核细胞的浸润，其分泌的MCP-1 则可能是调节单核细胞浸润的关键趋化因子之一［13，41］。2019 年一项临床研究也显示，在代谢综合征早期（未发展至2 型糖尿病或动脉粥样硬化）患者的皮下脂肪组织中已经出现大量MCs，其数量与血液单核细胞的活化水平高度相关［4］。而同年一项对小鼠附睾WAT 内免疫细胞变化的动态分析进一步支持了这一观点，在高脂饲料连续喂养20 周的观察周期内，FcɛRIa+MCs 自始至终是脂肪组织内的主要免疫细胞之一，其数量在4 周时达到总免疫细胞的（39.5±2.8）%，而M1 型巨噬细胞同期却仅占约1.4%。直至肥胖发展中后期（12 周后），M1 型巨噬细胞才逐渐与MCs 共同成为脂肪组织中的主要免疫细胞［38］。另外，MCs 除自身分泌MCP-1 外，还可以促进脂肪组织中血管内皮细胞分泌MCP-1。研究者将正常人WAT 中的血管内皮细胞与MCs 分别培养，后将血管内皮细胞的培养上清液置换为MCs 的上清液，结果显示相比于未更换为MCs 上清的对照组血管内皮细胞而言，经MCs 上清培养后的血管内皮细胞分泌的MCP-1 增加了5倍［30］。这些结果提示 MCs 可能是驱动 M1 型巨噬细胞浸润的关键因素之一。

2.3 加剧脂肪组织的纤维化 脂肪组织纤维化是指脂肪组织中细胞外基质成分过分聚集这一病理现象，脂肪过度堆积所引发的脂肪组织慢性低度炎症以及缺氧微环境是导致脂肪纤维化形成的主要原因［37］。脂肪组织纤维化会降低脂肪组织弹性，限制脂肪组织体积，是脂肪组织代谢功能紊乱的标志。

研究显示，脂肪组织内胶原蛋白的累积与脂肪组织内 MCs 数量高度相关［4］，提示 MCs 或可促进脂肪纤维化。渗入脂肪组织的未成熟MCs可随组织扩张而逐渐成熟，不断分泌转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肾素、TNF-α、类胰蛋白酶与类糜蛋白酶等生物介质，共同促进成纤维细胞生长和基质胶原合成，促进纤维化发生［43］。如MCs 分泌的肥大细胞蛋白酶6（mast cell protease 6，MCP-6）可诱导脂肪组织中成纤维细胞V型胶原的表达［44］；分泌的类胰蛋白酶可通过环氧合酶2 来激活蛋白酶活化受体2（protease-activated receptor 2，PAR2），调节丝裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，引起纤维化［45］；其分泌的类糜蛋白酶和组织蛋白酶G 既可以将血管紧张素I转换为血管紧张素Ⅱ，又可以刺激MMP-9 并激活TGF-β 诱导下游通路来增强纤维化［46-47］。另一方面，纤维化微环境本身又会改变浸润其中的MCs的分泌模式，使其转变为促炎表型，分泌出更多的IL-6、IL-1β、MCP-1 等炎症因子，加剧组织内部炎症的同时，反过来又强化了脂肪组织的纤维化程度［30］。

2.4 参与胰岛素抵抗 在代谢综合征轻早期患者的皮下脂肪组织中，Altintas 等［4］发现MCs 数量与脂肪组织胰岛素抵抗指数和稳定模型评估胰岛素抵抗指数呈正相关，认为MCs 可以通过长期释放IL-6和IL-1β 等关键介质引发胰岛素抵抗。另有临床研究指出，胰岛素增敏剂吡格列酮可减少胰岛素抵抗患者脂肪细胞中 MCs 的数量［48］。而 Einwallner 等［39］在重度肥胖症患者（体重指数＞40 kg/m2）的脂肪组织中却并未观察到MCs 数量与机体胰岛素敏感性之间存在明显关系。上述观察结果的不同可能与其选择的研究对象肥胖程度有关。脂肪组织中的MCs 与机体胰岛素的敏感性之间的具体关系需要深入研究。

2.4.1 MCs稳定剂在2型糖尿病及其并发症中的作用 肥胖引起的胰岛素抵抗也是2 型糖尿病发生发展的重要环节。Liu 等［13］首先报道了 MCs 直接参与小鼠2 型糖尿病的发生发展，指出酮替芬或色苷酸钠干预可有效改善肥胖的2 型糖尿病模型小鼠的葡萄糖耐量与胰岛素敏感性；而临床研究也曾观察到色苷酸钠鼻喷雾吸入治疗可以显著降低哮喘患者的体重［49］。Shi等［50］继而在2型糖尿病患者的身上色苷酸钠治疗可在6 个月内将患者血糖和糖化血红蛋白水平降低至正常范围内。2015 年，另一项以肥胖的2型糖尿病患者为样本的临床研究表明，降血糖药联合使用酮替芬每日两次可显著降低患者的空腹血糖、血液总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的水平，并同时观察到血液中MCP-1、IL-6、白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）等炎症因子的水平也显著降低［35］。

也有研究观察了MCs 稳定剂在与糖尿病并发症中的作用。糖尿病肾病是以肾小球基底膜增厚、血管扩张为特征的多期临床综合征，是一种常见的糖尿病并发症，其患者的肾间质中含有大量MCs。体内实验显示，使用MCs 稳定剂曲尼斯特可显著减少糖尿病肾病大鼠肾小管间质的纤维化，改善肾小管萎缩和蛋白尿的情况［51］，延缓肾病的进一步恶化。而在链脲佐菌素（streptozocin，STZ）致糖尿病大鼠模型中则显示，曲尼斯特可减轻其肠系膜重量，降低血管壁基质中TGF-β 的含量与胶原蛋白的堆积，从而改善血管壁过厚的情况［52］。值得注意的是，曲尼斯特也具有稳定MCs 膜以外的其他作用，故其主要作用机制还需更多基础与临床研究予以阐明。

2.4.2 不同基因缺陷动物模型中MCs 与胰岛素抵抗的关系 学界也有研究团队基于不同遗传背景的动物模型对脂肪组织中的MCs与机体胰岛素抵抗的关系提出了相反的观点。不同于常见的KitW/Wv或KitW-sh/W-sh（c-Kit）缺陷小鼠模型，Gutierrez 等［53］发现Cpa3Cre/+（c-Kit非依赖性）MCs 缺失小鼠及其对照组Cpa3+/+小鼠共同喂养高脂饲料后，两者在体重、全身脂肪含量及葡萄糖耐量方面均没有显著差别，也没有观察到色甘酸钠对小鼠体重、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的改善作用。无独有偶，Chmelar等［54］在另一c-Kit非依赖性的Mcpt5-Cre R-DTA+MCs 缺失小鼠模型上也得到了与Gutierrez 等［54］同样的结论，即相比于MCs 缺失，c-Kit缺失所引起的造血系统缺陷及其导致的机体其他免疫细胞相对水平的变化更可能是改善高脂饮食引起的胰岛素抵抗的原因。上述2个团队各自虽基于不同遗传背景的动物模型反驳了Liu等［13］基于c-Kit缺陷的动物模型所提出的观点，但无法从根本上解释喂养高脂饲料KitW-sh/W-sh小鼠在植入野生型小鼠BMMCs 后，体重增加、胰岛素敏感性减弱、代谢表型趋于肥胖野生型小鼠这些现象的原因。另外需要指出的是，Gutierrez 等［53］与 Chmelar等［54］建立DIO 模型所采用的饲料成分在胆固醇含量方面与前期研究的存在显著差别，他们使用的高脂饲料并不含胆固醇，而Liu等［13］所使用的饲料则是高胆固醇含量。而研究显示，与食用高胆固醇高脂饲料的小鼠相比，食用不含胆固醇高脂饲料的小鼠局部（脂肪组织内）和全身的MCs 活化水平显著更低，提示饮食中的胆固醇或可干扰MCs 的活化水平，其含量的差异有可能造成了不同研究中动物代谢表型的差异，从而影响了最终结论的准确得出［55］。故仍需在严格一致的实验条件下开展更多的基础研究以阐明脂肪组织MCs在机体胰岛素抵抗中的作用。

3 展望

MCs 通过分泌功能不同的生物介质，在生理与病理2 个方面参与调节脂肪组织功能（图1）。脂肪组织MCs的生理意义主要体现在其能促进脂肪细胞分化、组织血管生成以及调控脂肪组织褐变。而脂肪组织MCs 的病理意义，则是反映在其能影响脂肪组织内分泌模式、驱动炎症细胞的浸润、加剧脂肪组织纤维化，以及影响机体胰岛素敏感性等方面，能参与肥胖和代谢综合征的发生发展。

Figure1.The physiological and pathological role of MCs in adipose tissue.图1 MCs在脂肪组织中的生理与病理作用

尽管目前有多项证据表明在啮齿类动物肥胖模型中，稳定MCs 对控制肥胖以及2 型糖尿病，改善糖脂代谢有显著效果，但其使用的MCs 缺失模型都是基于c-Kit突变的基因小鼠模型，而当不同的研究者采用不影响c-Kit的其他MCs 缺失模型时（Cpa3Cre/+或Mcpt5-Cre R-DTA+），却无法重现MCs 对体重与糖脂代谢的作用［53-54］。这种结果差异有可能与模型试验条件的不同有关，也可能与MCs 本身的功能多样性有关，其可能通过分泌功能不同的特定生物活性物质参与机体糖脂代谢，而仅单纯抑制MCs 整体功能的思路其实无法反映这当中某种关键介质的病理作用。

未来需要更多的基础与临床研究以阐明MCs 与脂肪组织中其他细胞之间的相互作用，脂肪组织MCs 在脂肪组织慢性炎症、胰岛素抵抗与能量代谢转化中发挥主要作用的关键介质及其具体分子机制等问题。只有深入研究才有可能发现潜在的生理病理作用机制，从而为临床防治开拓新的思路。