脂肪栓塞综合征诊治的临床研究进展

陈中伟，张俊飞，杜武军，马林瑞，冯 珂

(宁夏医科大学总医院急诊科，银川 750004)

脂肪栓塞综合征(fat embolism syndrome，FES)是指血管内出现的脂肪球在肺部和脑病微血管丰富组织脏器中发生聚集栓塞，影响相关脏器功能从而发生一系列病理生理改变。临床表现以呼吸窘迫、神经症状和皮肤淤点皮疹较为常见，FES常发生在创伤后和整形美容手术期间，也有研究表明在体外循环术、胰腺炎、严重烧伤、镰状细胞性贫血和静脉脂质输入时有可能引起FES[1-4]。1970年，Gurd[4]首次提出FES概念并给出诊断标准，目前依然延续使用，但是关于FES发生的具体机制目前尚不明确。随着严重多发伤患者的增加及检查手段的与时俱进，目前FES的诊断率逐年提高，由于其病情凶险，一旦发生FES患者的病死率显著升高。因此，目前临床上对FES也越来越重视。

1 FES发生率

虽然FES的发生可能会危及患者的生命，但其临床发生率很低[5]。创伤患者FES发生率最高，尤其是长骨骨折患者发生率3%～4%[6]。FES好发于10～40岁男性患者。肥胖患者或骨髓腔脂肪含量较高的的老年患者在行全膝关节置换术时，FES发生率也会显著增加[7]。但是通过对不同FES发病率研究进行分析发现，回顾性研究显示FES的发生率<1%[8]，而前瞻性研究显示FES的发生率11%～19%[9]。骨折死亡患者进行尸检发现82%患者发生FES[10]。其发病率不同除纳入样本量不同外，其不同诊断标准也对FES发病率产生了影响。目前国内对FES发病研究主要为个案报道，杨春莉和杜金莲[11]对720例长管骨骨折患者研究发现其中发生FES 8例(1.1%)。某些基础疾病对FES的发病也会有一定的影响，如患有遗传性疾病杜氏肌营养不良(duchenne muscular dystrophy，DMD)者在创伤情况下FES发生率显著高于其他患者[12]。

2 FES发病机制

FES是一个复杂的过程，具体发生机制依然存在争议，目前主要争论点围绕机械理论和生化理论产生，但也可能是两种理论共同作用导致一系列病理生理改变。

2.1机械理论 机械理论认为在创伤或侵入性手术等外力作用下，骨髓或脂肪组织中的脂肪微粒进入静脉循环中。在创伤后机体应激反应和血液中脂肪微粒相互作用下，机体血液流变发生改变凝血功能异常，进一步与血液中脂肪微粒作用使其体积增大。通过肺微血管时易发生栓塞，从而导致肺功能障碍，也可阻塞其他器官系统的微血管，出现多器官功能障碍[13-14]。

2.2生化理论 虽然FES常发生在创伤后，但也有报道在非创伤条件下发生FES。表明除机械外，生化反应在FES中也发挥重要作用。当脂肪栓子进入静脉循环后会引发机体炎症反应和凝血功能异常，快速产生纤维蛋白和血小板聚集，进一步促进游离脂肪酸产生并释放入血。在炎症因子作用下使游离脂肪酸聚集为脂肪滴，并随血液循环进入组织器官微血管系统，导致一系列临床症状发生如ARDS、心肌收缩功能障碍、多器官功能障碍和衰竭[14-15]。

2.3综合理论学说 脂肪栓子在肺部血管发生机械性阻塞，刺激周围血管内皮细胞释放出大量的脂酶或因创伤后机体应激反应，诱发肾上腺分泌儿茶酚胺。儿茶酚胺既有动员脂类的作用，使血脂升高，又有激活腺嘌呤环化酶，从而催化血清中不活动的脂酶变成活动性脂酶。中性脂肪在脂酶的作用下，水解成游离脂肪酸和甘油，被阻塞的肺部血管受游离脂肪酸刺激，发生化学性血管炎症反应，进一步加重损伤出现一系列临床症状[8,12-15]。

3 FES临床表现

FES典型症状是呼吸窘迫、神经系统改变和皮肤淤点皮疹。

3.1肺部表现 多数患者在创伤后24～72h首先出现典型的肺部症状，也有报道在12h即开始出现临床症状。除大的脂肪栓子发生栓塞可引起急性心肺功能衰竭外，FES的临床症状多是起病隐匿，伴有呼吸困难、呼吸急促、低氧血症或全身性ARDS症状[16]。约一半FES患者出现呼吸系统恶化、低氧血症、肺水肿和肺顺应性下降，需要进行机械通气治疗[13-16]。

3.3皮肤表现 皮肤淤点斑疹是FES典型症状，20%～60%FES患者会出现皮肤瘀点斑疹。皮疹最常发生在身体的非依赖性区域，如前胸、口腔黏膜、结膜、颈部和腋窝。瘀点通常在最初的发病后24～48h出现， 1～7d可消失。皮肤临床表现通常发生在肺部表现之后[19]。

3.4其他表现 FES临床表现除常见三大经典症状外，还会发生一些其他症状如：发热、心肌缺血或梗死、肺心病、低血压、视网膜病变、黄疸、少尿或无尿、血脂尿、贫血、血小板减少、凝血功能异常和休克[15-19]。

4 FES诊断

FES临床诊断目前未成统一共识，Gurd[4]首次提出FES诊断标准。确诊标准(符合以下三条中的一条即可)：(1)2项以上主要指标；(2)1项主要指标+2项次要指标；(3)1项主要指标+4项以上参考指标。疑似标准：1项次要指标+4项以上参考指标。Lindeque等[20]在Gurd基础上将血气分析结果应用到胫骨和(或)股骨骨折的患者FES诊断中，只要存在一个或多个指标即可以诊断为FES。Schonfeld等[21]进一步对相关指标进行量化，每一项指标赋予不同分值，总分≥5分可以诊断FES。见表1。王亦璁教授[22]在Gurd基础上进一步概括提出FES参考诊断标准。其中早期诊断：(1)骨折创伤史；(2)显著低氧血症(经年龄矫正后，动脉血氧分压<70mmHg)，不能用其它原因解释者；(3)虽无Gurd主要指标，但有相应的参考指标(第6、7项血清脂肪酶升高、血清游离脂肪酸增高改为贫血和眼底改变)。临床诊断：(1)骨折创伤史；(2)明确潜伏期；(3)显著或严重低氧血症；(4)1个或多个Gurd主要指标，以及相关的参考指标(第6、7项改为贫血和眼底改变)。

表1 不同FES诊断标准

鉴别诊断：FES主要鉴别诊断包括ARDS和肺栓塞，神经系统鉴别诊断取决于疾病的最初表现，最重要的是调查和排除脑栓塞的其他致病原因[23]。伴有呼吸窘迫和中枢神经系统受累的栓塞综合征包括羊水栓塞综合征、肿瘤栓塞、空气栓塞、异物栓塞和食物栓塞等及血管性皮肤疾病引发的皮肤淤斑[24]。

5 FES辅助检查

5.1实验室检测 目前还没有针对FES诊断的特有生物标志物。有研究表明血红蛋白和血小板减少及炎症相关指标、肌酶、肌钙蛋白I、D二聚体升高，同时血液和尿液中也观察到脂肪滴可以作为FES的辅助诊断指标。其中创伤后患者如果炎症因子IL-6持续升高对FES诊断具有一定的预测价值。有研究认为进行支气管肺泡灌洗后在灌洗液中检测出脂质包涵体也对FES诊断具有一定参考价值，也有研究认为可以利用中性脂肪浓度变化早期预测FES发生率[14,25-28]。

5.2影像学检测 影像学可以作为一种有效诊断FES手段。FES患者3d内早期胸部X线片无显著特异性改变，其临床典型表现为中上肺野出现明显的磨玻璃和斑片状影，形似“暴风雪”样改变[27]。高分辨率CT应用效果显著优于X线片检测，可用于早期诊断和鉴别诊断。CT结果表现为磨玻璃影、结节影、实变影、斑片状影及小叶间隔增厚[29]。对于有神经症状的FES患者进行脑部CT检测是必要的，脑部CT结果表现为弥漫性水肿伴弥漫性出血，但早期患者CT结果通常呈阴性，对于鉴别诊断排除脑损伤具有一定的临床意义，而对早期诊断脑脂肪栓塞依然具有局限性[30]。有必要对可疑FES患者进一步行MRI检测，T2加权像典型地表现为“星空征”，伴有多个、小的、不融合的和高强度的损伤。这些病变在弥散加权成像上是亮的，而在易感加权序列上则是暗。MRI检测结果与尸检结果在解剖学上具有一致性[31]。因此，对于可疑FES患者应早期行MRI检测，有助于早期诊断早期治疗，提高患者生存率。

6 FES治疗与预防

目前临床对于FES治疗还未形成统一有效的方案，早期预防和诊断，及给予对症支持治疗是治疗FES的重点。

6.1FES治疗 肝素全身抗凝被认为是FES的潜在治疗方法，肝素可以增加脂肪酶的活性，从而可能加速血液中脂质清除，但会导致游离脂肪酸增加，进一步加剧机体潜在炎症反应[32]。此外，已有研究证实抗凝治疗对创伤和凝血功能异常患者是有害的。目前还没有大样本随机对照临床研究支持FES中常规使用肝素或其他抗凝药物[8]。Stoltenberg和Gustilo[33]报告下肢骨折情况相似的患者64例，随机分为三组比较治疗，第一组高渗葡萄糖组21例，采用高渗葡萄糖预防，每4h静脉注射50%葡萄糖50mL，连续4d。第二组激素组20例，采用甲基强的松龙预防，入院后每8h给予1次甲基强的松龙，共3次。第三组对照组23例，采用安慰剂治疗。结果表明激素组无FES发生，高渗葡萄糖组发生FES 3例，而对照组2例。一项Meta分析结果表明预防性应用小剂量糖皮质激素可以有效预防下肢长骨骨折后FES及低氧血症的发生，但是应用激素并不能降低FES病死率[34]。对于严重FES患者可以考虑使用皮质类固醇激素，但是还没有足够证据支持给予普通FES患者常规使用糖皮质激素治疗[35]。FES患者救治主要在ICU病房，治疗主要是维持患者氧饱合度和通气，保持血流动力学稳定，给予积极补液和血液制品复苏。如果存在中枢神经系统功能障碍，需要进行神经系统检查，并考虑颅内压监测，必要时给予血管升压药物治疗[36]。目前单独个案研究表明，对于严重FES患者给予机械通气和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)有助于积极救治患者生命[37]。白蛋白、抑肽酶、右旋糖酐、阿司匹林、高压氧等治疗方法对FES患者具有一定的辅助疗效[2]，但是还无确切的临床研究表明这些治疗方案可以有效治疗FES患者。因此，关于FES治疗依然任重道远，需要进行大规模、随机化、多中心和前瞻性的试验来进行验证。

6.2FES预防 对单发和多发骨折患者FES发生率进行研究表明，股骨骨折是FES发生的主要危险因素[32]。关于骨折治疗与FES发生关系的一项临床研究中，169例患者受伤后超过10h，FES发生率10.1%，10h内治疗的60例患者中未发生FES，这表明对于骨折患者早期治疗可以有效避免FES的发生[38]。同时有研究发现，对于创伤和股骨骨折患者24h内早期进行骨折固定治疗后，ARDS等呼吸系统并发症发生率2%，超过48h者发生率27%[39]。在骨折手术治疗中，通过减少骨髓内容物和限制髓内压力的方法，也可以降低FES发生风险[13]。有研究表明，骨折患者预防性应用糖皮质激素可降低长骨骨折相关FES发生概率，并且低剂量皮质类固醇疗法比高剂量皮质类固醇疗法更有益[34]。前瞻性临床研究表明，长骨骨折患者短期、高剂量的肾上腺类固醇激素治疗，保持血氧饱和度水平，减少血浆中游离脂酸聚集，能有效预防FES的发生[40-41]。对骨折患者术后加强护理也是预防FES发生的有效方法，术后患者密切监测生命体征和动态监测血氧饱和度，及时发现异常，给予积极对症治疗[42]。

7 总结与展望

FES是一种潜在的致命并发症，通常与股骨骨折和涉及股骨的矫形手术有关。目前，FES的最佳治疗方法是早期预防和早期诊断。对于骨折患者进行早期固定可能是最有效的预防措施。皮质类固醇虽然能有效降低FES的风险，但其具体疗效还不确切，需要进一步大样本随机对照研究给予循证学临床证据支持。对于怀疑FES患者需要给予支持治疗并密切监测呼吸功能和生命体征，骨折患者术后需要加强护理管理。