十二指肠乳头息肉良、恶性病变比较及活检准确性

王迎春，黄永辉，常 虹，姚 炜，闫秀娥，李 柯，张耀鹏，郑 炜

(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

由于特殊的解剖位置和结构，十二指肠乳头病变处理起来非常困难，与传统外科手术相比，内镜下乳头切除术创伤小、成功率高、复发率低，因此很多外科手术病例均已被内镜手术所取代。文献报道的内镜下十二指肠乳头切除术(endoscopic papillectomy,EP)病变完全切除率为73.6%～91.0%，而随访65个月后，复发率为 6.7%～15.0%[1-2]，但86.0%的复发病变再次内镜治疗即可完全切除病变[3]。

95%以上的乳头病变为腺瘤或腺癌[4]，侧视内镜、超声内镜、内镜下逆行性胰胆管造影在乳头病变诊断、分期、治疗中均已广泛应用。单纯活检对乳头腺癌的诊断假阴性率较高(20%～30%)，局灶性癌变可见于腺瘤内部，没有完整切除肿瘤的情况下，很难区分腺瘤和癌,因此术前判断出乳头病变的浸润深度、癌变的风险等有利于治疗方式的选择。鉴于乳头位置的特殊性，放大内镜、窄带成像(narrow-band-interference，NBI)、富士智能分光比色技术(Fujinon intelligent chromoendoscopy，FICE)、蓝色激光成像(blue laser imaging，BLI)、联动成像(linked color imaging，LCI)等目前常用的判断息肉性质的色素内镜均有极大的局限性，而白光内镜下乳头癌变的形态学特征对判断息肉性质具有较大意义。

本研究选择北京大学第三医院近年收治的十二指肠乳头息肉行EP的病例进行回顾性分析，并再次阅读内镜下图片，分析乳头息肉的组织病理学类型、临床特点及内镜下表现，尤其是乳头腺癌的内镜下特征，旨在进一步寻找内镜下判断乳头息肉性质的方法，从而为治疗决策的制定提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究选择2009年1月至2019年5月在北京大学第三医院内镜中心接受EP的患者为研究对象。患者入选标准为：存在十二指肠乳头息肉样病变，在内镜中心接受EP，内镜图片资料、病理资料、病历资料均为电子系统记录。排除标准为：电子资料信息不完整；已进入内镜室拟行EP，但再次评估后取消操作。

1.2 方法

回顾性分析十二指肠乳头息肉患者的临床资料，并再次评阅、分析数据库中存储的十二指肠镜图片及术后组织病理学切片，总结十二指肠乳头息肉的病理类型及活检准确性。以EP术后标本的诊断为最终组织病理学诊断,此外，通过比较乳头良性病变与乳头腺癌患者一般情况，内镜下息肉大小、表面颜色、形态，是否有结节表面不平，与周围界限等形态学特征，分析腺瘤癌变的危险因素。

1.3 统计学分析

使用SPSS 25.0 软件，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数及百分比进行描述，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验；P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共收集到42例患者资料，其中男性23例，女性19例，男女比例1.2 ∶1，年龄35 ～83岁， 其中40岁以下2例， 40～49岁5例， 50岁及以上患者占83.3%(35/42)，平均(60.0±11.6) 岁(表1)。

2.2 病理类型分析

42例十二指肠乳头息肉的病理类型包括炎性息肉2例(4.8%)、神经内分泌瘤1例(2.4%)、增生性息肉1例(2.4%)、腺瘤19例(45.2%)和癌19例(45.2%)。Ⅰ级腺瘤5例(11.9%)，Ⅱ级腺瘤10例(23.8%)，Ⅲ级腺瘤4例(9.5%)；腺瘤和癌占90.5%(表1)。

表1 患者一般情况

2.3 临床及内镜下特征

将2例炎性息肉和19例腺瘤共计21例设为良性病变组，与19例癌患者进行分组比较。良性病变组平均(56.7±9.2) 岁，癌组(66.0±9.8) 岁，差异有统计学意义(P=0.004)。此外，病变直径(P=0.002)、山田(Yamada)分型(P=0.046)、与周围分界清晰(P<0.001)两组间差异均有统计学意义，而息肉表面颜色(P=0.353)、表面形态(P=0.324) 两组间差异无统计学意义。癌[(2.3±0.8) cm]的直径显著大于良性病变[(1.6±0.6) cm,P=0.002]。良性病变均为山田Ⅰ型(57.1%)或Ⅱ型(42.9%)病变，而癌组山田Ⅰ型(36.8%)、Ⅱ型(31.6%)比例较低，31.5%为山田Ⅲ型病变。两组间山田分型差异有统计学意义，癌组带蒂倾向明显(P=0.046)。良性病变多与周围分界清楚(18/21，85.7%)，而癌组分界多不明显，仅2例(2/19，10.5%)具有清晰的界限(P=0.000，表2)。十二指肠乳头腺瘤和腺癌内镜下表现见图1。

表2 乳头息肉患者的临床及内镜下特点

A， endoscopic image of ampullary adenoma； B， endoscopic image of ampullary adenocarcinoma. Black arrow indicates the lesion.

2.4 乳头息肉癌变内镜下预判因素分析

将两组间差异有统计学意义的年龄、病变直径、山田分型、与周围界限情况纳入Logistic回归分析，发现年龄(OR=1.186，95%CI：1.025～1.373，P=0.022)、与周围是否有清晰界限(OR=66.218，95%CI：3.421～1 281.840，P=0.006)为乳头癌变风险的独立预判因素，而病变直径、表面颜色、表面形态并不是内镜下乳头癌变评估的独立预判因素(表3)。

表3 Logistic回归分析乳头息肉患者癌变的临床及内镜下特点

2.5 十二指肠乳头腺瘤术前及术后病理比较分析

8例活检病理提示为Ⅰ级腺瘤的患者，术后病理仅2例仍为Ⅰ级腺瘤(25%)， 而4例为Ⅱ级腺瘤(50%)， 甚至2例实际为腺癌(25%)。19例腺癌患者仅2例术前活检病理诊断为癌，阳性率 10.5%,其他17例术前病理诊断分别为Ⅰ级腺瘤2例，Ⅱ级腺瘤6例，Ⅲ级腺瘤9例(表4)。

2.6 十二指肠乳头病变活检的准确性

17例癌(17/19，89.5%)、4例Ⅱ级腺瘤(4/10，40.0%)术前病理均低于实际病理分级，占病例总数的55.3%(21/38)。而术前与术后病理一致的仅为31.6%(12/38，图2)。

表4 十二指肠活检及乳头切除术后病理类型

图2 十二指肠乳头活检病理的准确性

十二指肠乳头病变以中老年患者为主，发病无明显性别差异。病理类型包含炎性息肉、神经内分泌瘤、增生性息肉、腺瘤及癌，其中以腺瘤及癌为主，可达90.5%(38/42)。乳头腺瘤癌变预判的危险因素包括：高龄(P=0.004)、体积大(P=0.002)、带蒂(P=0.046)与周围分界不清(P<0.001)，其中高龄(OR=1.186，95%CI: 1.025～1.373，P=0.022)、与周围分界不清呈浸润性生长(OR=66.218，95%CI: 3.421～1 281.840，P=0.006)为乳头腺癌预判的独立危险因素。十二指肠乳头病变单纯病理活检诊断的准确性非常有限，仅为31.6%(12/38)， 55.3%(21/38)存在对实际病理程度的低估。

3 讨论

十二指肠乳头为胆管及胰管的共同开口，其特殊的解剖结构和位置使乳头病变发现和治疗均非常困难，并发症发生率高。目前的治疗方式有外科手术和内镜下治疗两种。外科手术术式包括胰十二指肠切除术和外科壶腹切除术，其中胰十二指肠切除术是治愈性切除十二指肠乳头部的确定性方法，但是其并发症发生率可高达17.7%[5]，限制了其在良性病变或者早期乳头腺癌中的应用。外科壶腹切除术虽然并发症和死亡率相对较低，但是由于其复发率高，可能存在切缘不足，应用也有一定限制。对于良性十二指肠乳头肿瘤或者无明显浸润的早期癌，可行EP。EP的适应证目前尚无统一标准，美国胃肠镜学会(American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE)指南推荐EP指征为[6]：(1)病变直径小于4 cm；(2)内镜下无乳头固定、溃疡、黏膜下注射不抬举、脆性增加等恶性征象；(3)无局部及周围浸润征象。

乳头腺瘤或癌变患者以中老年人为主，陆鉴等[7]对76例十二指肠乳头肿瘤患者的回顾性分析显示，年龄在38～83岁，中位年龄62岁。与上述文献一致，本研究42例患者中，40岁以下患者仅2例，且病理类型分别为增生性息肉和神经内分泌瘤，而50岁以上患者达到83.3%。

十二指肠乳头肿瘤以腺瘤或癌为主，亦可见炎性息肉、增生性息肉、神经内分泌瘤、错构瘤、十二指肠腺增生等类型，但比例较低。Kang等[3]对104例患者的回顾性分析中，病理类型分别为低级别腺瘤43.2%，高级别腺瘤14.4%，腺癌16.3%，增生性息肉7.7%，其他18.4%，腺瘤和癌占比为73.9%。Attila等[8]针对44例患者的回顾性分析显示，病理类型管状腺瘤32.0%，绒毛管状腺瘤 16.0%，局限于黏膜层的绒毛管状腺瘤癌变 11.3%，侵袭性腺癌20.5%，腺瘤伴高级别瘤变 9.0%，神经内分泌瘤 2.3%，神经节细胞瘤 2.3%，错构瘤 2.3%，纤维腺瘤2.3%，十二指肠腺增生2.3%，腺瘤和癌的总占比为88.5%。与以上研究相一致，本研究炎性息肉、增生性息肉、神经内分泌瘤仅为1～2例，而Ⅰ级腺瘤5例(11.9%)，Ⅱ级腺瘤10例(23.8%)，Ⅲ级腺瘤4例(9.5%)， 腺癌19例(39.6%)， 腺瘤和癌的总占比为90.5%(38/42)。

色素内镜、放大内镜、蓝激光内镜在结肠腺瘤良、恶性判断中有非常重要的作用，已被广泛应用于临床。Wanders等[9]对91项研究的荟萃分析显示，NBI的诊断敏感性为91.0%(95%CI：88.6～93.0)， 特异性85.6%(95%CI：81.3～89.0)， FICE的敏感性为91.8%(87.1～94.9)， 特异性为83.5%(77.2～88.3)。但是乳头的特殊解剖学位置决定了普通前视镜观察的局限性，需采用侧视十二指肠镜进行观察，而上述技术手段目前暂未广泛应用于十二指肠镜，因此依据白光内镜下病变的形态学特点，活检病理组织学结果对病变性质进行综合判断非常重要，对于选择外科手术还是内镜下手术的治疗决策至关重要。

Kim等[10]对91例乳头腺瘤回顾性研究发现，65岁以上患者具有临床症状，绒毛成分、活检病理为高级别上皮内瘤变，电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)提示乳头增大，影像学见到胆管或胰管扩张，胆红素高于2 mg/dL，天冬氨酸氨基转移酶高于40 IU/L，丙氨酸氨基转移酶高于40 IU/L，碱性磷酸酶高于90 IU/L，提示恶性病变，其中活检病理为高级别上皮内瘤变、影像学提示胆管或胰管扩张为恶性病变的独立危险因素。本研究年龄、病变大小、表面颜色、山田分型、表面形态、与周围界限是否清晰为十二指肠镜下判断肿瘤是否恶变的危险因素，年龄和与周围界限不清晰为独立的危险因素。

乳头肿瘤较大、年龄较小、预判癌变可能性大的部分患者选择放弃内镜手术，直接接受外科手术治疗。北京大学第三医院内镜中心2009年1月至2019年5月共进行了106例十二指肠乳头肿瘤活检，其中良性病变46例，癌60例。病变直径超过4 cm者共10例，均为癌，2例已经无外科手术机会，1例因高龄拒绝进一步治疗，1例失访，4例行胰十二指肠切除术，2例行内镜下乳头切除术。良性病变直径(1.8 ± 1.0) cm，癌直径(2.6 ± 1.1) cm，癌性病变直径显著高于良性病变(P<0.001)。

常规内镜之外，CT以及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、特别是超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)已广泛应用于十二指肠乳头肿瘤良、恶性的鉴别和浸润深度的判断。评估肿瘤大小、周围淋巴结转移、大血管浸润、胆胰管侵犯，判断肿瘤边界,肿瘤与十二指肠肠壁、胆总管和主胰管的关系上EUS均优于CT[11]。Wee等[12]认为EUS对不同分期乳头肿瘤的诊断敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值T1期分别为 50.0%、91.7%、33.3% 和 95.7%，T2期分别为 81.8%、80.0%、75.0%和85.7%，T3期分别为 75.0%、92.9%、90.0%和81.3%，提示EUS对乳头肿瘤T分期有很好的应用价值。

十二指肠乳头病变活检的准确性有限，既往研究显示经病理证实的乳头腺癌患者中，活检的阳性率仅为40%～89%，即使活检阴性也不能除外癌的可能[13]。有报道75例活检病理为低级别腺瘤的患者中，12.0%实际为高级别腺瘤，9.3%为腺癌，提示21.3%存在对病变的低估[3]。本研究19例术后病理为癌的患者，仅2例术前活检病理即发现癌，其余17例(89.5%)术前均仅为腺瘤。此外，与术后组织病理学诊断相比，55.3%(21/38)患者术前病理判断均不准确，低估了实际的病理分级。有学者推荐[14]，在十二指肠乳头括约肌切开后进行深层组织活检，其活检阳性率可由50%增加至100%。但是乳头括约肌切开后无法完整切除肿瘤，会导致复发率增高，因此仍应慎重选择操作对象[11]。

本研究尚存在不足，研究为单中心回顾性研究，不可避免受到研究方式本身所带来的偏倚；手术难度高、适应证范围较小和十二指肠乳头病变发现困难，造成研究的样本量小，亦会造成一定的偏倚；白光内镜下对乳头病变性质的预判与超声内镜、CT和MRI等检查的一致性等均有待进一步随机病例对照研究进行讨论。

综上所述，十二指肠乳头肿瘤以腺瘤及癌为主，高龄、与周围黏膜界限不清为十二指肠乳头肿瘤癌变的独立危险预判因素，单纯活检组织病理对乳头肿瘤良、恶性的鉴别意义有限。