经支气管动脉和非支气管性体动脉栓塞治疗原发性肺癌咯血临床效果

李奋强，苏东君，李更相，彭玉星，党 磊，王文辉

咯血是多种疾病的临床症状，大咯血危及生命，保守治疗预后差，死亡率超过 50%［1］。Remy 等［2］1974年首次报道支气管动脉栓塞术（bronchial arterial embolization，BAE）控制危及生命的咯血，临床报道显示其治疗不同严重程度咯血安全有效［3-6］。BAE 治疗结核所致咯血效果最好，其次是支气管扩张、支气管炎和肺炎所致咯血，且应用越来越广泛［7-8］。原发性肺癌患者疾病过程中10%～30%会出现咯血，其中10%～20%表现为大咯血［9-10］。BAE＋非支气管性体动脉栓塞（non-bronchial systemic artery embolization，NBSAE） 治疗肺癌所致咯血的临床效果较满意，但绝大多数研究中仅作为亚组分析且样本量小，临床应用价值未得到很好证实。本研究旨在探讨本中心11 年施行BAE＋NBSAE 治疗肺癌所致咯血的经验，同时对无咯血时间相关影响因素进行分析。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析兰州大学第一医院2007 年7 月至2018 年12 月收治并经病理证实后成功实施BAE＋NBSAE 术治疗的原发性肺癌伴咯血患者。研究对象纳入标准： ①影像学资料证实有可见的肺部肿瘤，有明确的病理结果；②成功实施BAE＋NBSAE。排除标准：①病理结果不支持原发性肺癌诊断；②胸部增强CT 资料缺失；③支气管动脉（BA）栓塞影像缺失；④未接受BAE 治疗；⑤失随访；⑥未到随访期限（BAE＋NBSAE 术后至死亡）。最终纳入 38 例患者，其中男 30 例，女 8 例，平均年龄（65.08±5.91）岁。所有患者本人或直系亲属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

为明确全部责任血管、避免遗漏并明确出血潜在原因，术前患者均接受胸部增强CT 检查，纠正缺氧、稳定血压和输血等支持治疗，重症患者持续心电监护。根据胸部增强CT 薄层扫描检查结果，选择适宜的 5 F Cobra/Yashiro/Vertebral（日本 Terumo 公司）/Mik（美国Cook 公司）造影导管。经股动脉途径，先行选择性责任BA 或非支气管性体动脉（NBSA）造影，明确目标血管（肿瘤染色明确，BA 迂曲扩张，对 比 剂 外 渗，假性动脉瘤［2-3，8，11］）；同轴 引 入 Stride（日本 Asahi 公司）/Progreat（日本 Terumo 公司）微导管，尽可能远地送至肿瘤供血血管并避开非责任动脉，进一步造影明确诊断；根据造影表现选择栓塞剂［直径 350～710 μm 聚乙烯醇（PVA）颗粒（杭州艾力康医药科技公司）、 直径300～500 μm 三丙烯明胶微球（Embosphere）（美国 Merit Medical Systems公司）、可吸收明胶海绵颗粒（金陵药业公司）］，缓慢注射栓塞剂，责任血管内对比剂减缓后暂停注射，3～5 min 后再次缓慢注射，直至对比剂在责任动脉内停滞［7-10］。

1.3 观察指标

技术成功： 超选择进入异常BA 或NBSA 并进行完整栓塞。临床成功：BAE＋NBSAE 术后咯血完全停止或部分停止（咯血明显减少）；临床失败：BAE＋NBSAE 术后咯血仍持续存在且咯血量未减少，或短期内咯血停止、减少但在住院期间再次咯血。无咯血时间：BAE＋NBSAE 术至再次咯血发作或死亡时间［3，8，10］。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件对数据进行统计学分析。定量数据以均数±标准差（±s）表示，分类数据以例数和构成比表示，无咯血时间以中位数描述。无咯血时间影响因素分析分别用单因素Kaplan-Meier法和多因素Cox 回归法分析，Cox 回归变量筛选用Backward-Wald 法，变量剔除水准为0.10。

2 结果

入组患者基线特征见表1。原发性肺癌组织类型和肿瘤分期通过组织活检、胸部增强CT、全身骨扫描或 PET-CT 证实。患者中 19 例（50%）为鳞癌，11 例（28.9%）为腺癌，8 例（21.1%）为小细胞肺癌。BAE＋NBSAE 术开始前咳血量 21 例（55.3%）＞300 mL/24 h，10 例（26.3%）＜300 mL/24 h，7 例（8.4%）血痰。28例（73.7%）为肝癌终末期（Ⅳ期）。

表1 38 例肺癌伴咯血患者基线特征

38 例 BAE＋NBSAE 术均获成功。行单纯 BAE 术33 例（86.8%），BAE＋NBSAE 术 5 例；应用 PVA 颗粒栓塞 31 例（81.6%），PVA＋明胶海绵颗粒 2 例（均发现胸廓内动脉参与供血，先用自制较大明胶海绵予保护性栓塞，再用PVA 颗粒栓塞责任动脉），Embosphere 微球 4 例，明胶海绵颗粒 1 例（单纯BAE）。超选择责任动脉造影可见所有患者肿瘤染色明显，几乎所有患者增粗、迂曲的BA 和/或NBSA，部分患者假性动脉瘤形成；仅3 例（7.9%）可观察到BA-肺动脉瘘（图1）。

31 例（81.6%）患者取得临床成功，7 例（18.4%）失败（2 例术后咯血量未明显减少，5 例住院期间再发咯血），其中2 例经内科保守治疗咯血停止后出院，1 例住院期肿瘤持续进展导致死亡，1 例自动放弃治疗后1 周内因咯血死亡，3 例保守治疗后无明显好转，遂复查造影发现1 例BA 再次开放，再行栓塞术后咯血停止，2 例未发现异常血管。临床成功患者中有5 例随访中发生再次咯血，再行栓塞术后咯血停止。

所有患者随访期限6～466 d，死于咯血6 例（15.8%）、肿瘤进展 19 例（50.0%）、感染 11 例（28.9%）、并发症 2 例（5.3%）。患者术后总平均生存时间为141（103.7～178.3） d，总中位生存期为 92（86.0～98.0）d；临床成功、失败患者 6 个月、1 年累计生存率分别为 29.0%、9.7%，28.6%、14.3%，中位生存期分别为 92（52.7～131.3） d、21（13.3～28.7） d。临床成功、失败患者中位无咯血时间分别为87（76.4～97.6） d、10（7.4～12.6） d（P=0.001）（图2）。

采用Cox 回归法分析影响无咯血时间的因素。单因素分析显示大咯血（中位无咯血时间54 d，95%CI=18.45～89.55，P=0.019）、癌性空洞（中位无咯血时间 10 d，95%CI=1.41～18.59，P=0.001）与无咯血时间显著相关（表2）；多因素分析显示大咯血（OR=0.504，95%CI=0.318～0.800，P=0.004）、 癌性空洞（OR=7.818，95%CI=2.206～27.722，P=0.001）、 肿瘤直径大（OR= 1.517，95%CI=1.144～2.012，P=0.004）（表3）为BAE＋NBSAE 术后缩短无咯血时间的独立影响因素。

图1 肺癌伴咯血患者BA 造影特征

图2 临床成功、失败患者中位生存期和无咯血时间曲线

表2 BAE+NBSAE 术后影响中位无咯血时间的单因素分析

表3 影响无咯血时间的Cox 回归分析

3 讨论

目前文献报道显示BAE 是治疗原发性肺癌所致咯血的安全、有效方法，其技术成功率为77%～100%，临床成功率为58.3%～89%，咯血复发率为14.3%～50%［12-15］。本研究中技术成功率为 100%，临床成功率为83.7%，咯血复发率为23.8%，与既往文献报道相似。

本研究中BAE＋NBSAE 术后总平均生存时间为141 d，总中位生存期仅92 d，主要因为患者中73.4%为肿瘤Ⅳ期； 术后死亡原因主要为肿瘤进展或伴发其他疾病，由咯血直接导致死亡仅6 例（15.8%）；术后临床成功患者中位生存期高于临床失败患者（92 d 对 21 d），但差异无统计学意义（P=0.052），与文献报道不符［10，12-15］，可能与样本量少有关。Witt等［15］前瞻性研究接受弹簧圈BAE 治疗的30 例支气管肺癌所致咯血患者，并回顾性对照分析15 例接受保守治疗患者，发现BAE 组患者平均生存时间明显长于对照组（162 d 对 62 d，P＜ 0.05），尽管总预后还是很差，但BAE 控制咯血复发持久有效，并在一定程度上可延长此类患者总生存时间。

咯血复发原因包括潜在的疾病进展、血管再通或血运重建、不完全栓塞、出现新的如体循环血管参与肿瘤供血以及恶性肿瘤所致血管壁弹力纤维破坏，血管破裂后最终形成肺动脉假性动脉瘤（pulmonary artery pseudoaneurysm，PAPA）［3，11，13］。本研究中未发现PAPA 形成所致咯血，可能与病例数少有关。早期咯血复发与不完全栓塞有明确关系，而晚期复发是疾病进展的典型表现［11，13，16］。本研究中7 例临床失败，4 例经内科保守治疗后咯血减少或停止后出院，仅3 例接受复查造影，发现1 例BA再次开放，再行栓塞术后咯血停止，2 例未发现异常血管。因此，由于现今临床上影像设备先进，遗漏责任血管的可能性很小，加之恶性肿瘤栓塞治疗所用主要材料为永久性栓塞剂，并予末梢完全栓塞，发生责任血管再通的可能性很低，患者接受再次BAE术的必要性有限。

既往文献报道中患者样本量较小或研究重点为非原发性肺癌，原发性肺癌所致咯血患者BAE＋NBSAE 术后无咯血时间相关因素尚未全面评估［11-15］。本研究中患者术后总平均生存时间为141 d，总中位生存期为92 d；临床成功、失败患者中位无咯血时间分别为 87 d、10 d（P=0.001）；多因素分析显示大咯血（OR=0.504，95%CI=0.318～0.800，P=0.004）、癌性空洞（OR=7.818，95%CI=2.206～27.722，P=0.001）、肿瘤直径大（OR=1.517，95%CI=1.144～2.012，P=0.004）为BAE＋NBSAE 术后缩短无咯血时间的独立影响因素。江森等［11］报道提示肺部肿瘤患者可形成PAPA。但本研究中未发现肿瘤所致PAPA 病例。

肺内恶性肿瘤局部组织缺氧和肿瘤细胞分泌血管生长因子刺激BA 新生血管形成，因此肿瘤组织内血管明显增多。但是这些新生血管往往因发育不完善导致血管壁很薄，容易破裂和形成假性动脉瘤［11-12］。因此，有研究推测肺癌患者局部肿瘤组织周围广泛的新生血管形成和假性动脉瘤形成是导致大咯血的主要原因，并可能与BAE＋NBSAE 术后复发和死亡率高相关。既往文献报道癌性空洞与大咯血有明确相关性［10-11］。本研究结果表明癌性空洞患者大多伴有大咯血，且接受BAE＋NBSAE 术后无咯血时间明显较短。

本研究还显示肿瘤直径也是导致肺癌患者咯血的危险因素，且直径较大肿瘤患者BAE＋NBSAE术后无咯血时间较短，与现有文献报道不同。可能肿瘤直径大小本身即为缩短BAE＋NBSAE 术后无咯血时间的危险因素。

总之，BAE＋NBSAE 术控制原发性肺癌所致咯血安全有效，但患者死亡率仍很高。大咯血、癌性空洞、肿瘤直径大是BAE＋NBSAE 术后缩短无咯血时间的重要预测因素。