载药微球支气管动脉栓塞化疗治疗晚期非小细胞肺癌10 例

郭立文，郑家平，郝伟远，曾 晖，章浙伟，邵国良

肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤，根据组织学特征，世界卫生组织（WHO）将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，其中80%以上为 NSCLC［1］。对于局部晚期或常规放、化疗后进展的患者，经支气管动脉化疗栓塞术（BACE）是一种有效的治疗方法。研究表明支气管动脉是肺肿瘤的主要供血动脉，将化疗药物直接注入肿瘤供血动脉，可以显著提高肿瘤局部药物浓度，减轻全身不良反应［2-3］。载药微球（drug eluting beads，DEB）是一种新型的药物传递和栓塞材料，不仅可以栓塞肿瘤供血动脉，而且可以在肿瘤局部持续缓慢释放化疗药物，在肝脏恶性肿瘤的介入治疗中应用广泛，但载药微球支气管动脉栓塞化疗（DEB-BACE）在肺癌中的临床疗效和安全性研究较少［4］。因此，本研究旨在评价应用DEB-BACE 治疗晚期NSCLC 的临床疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析 2016 年 4 月至 2019 年 4 月在我院行DEB-BACE 的NSCLC 癌患者资料。主要纳入标准：年龄＞18 岁；经病理确诊的NSCLC；局部晚期或不适合外科手术；患者拒绝标准治疗或既往接受标准治疗后进展；体力评分≤2 分；预计生存期≥6 个月；主要排除标准：广泛、不可控制的肺外转移；合并其他未治愈的恶性肿瘤；严重肝肾功能、凝血功能异常；随访资料不齐全。

1.2 研究方法

1.2.1 化疗方案及药物加载方法 化疗方案根据患者的病理结果以及既往化疗方案决定，一般均采用两药联合化疗方案，化疗药物的剂量参考静脉化疗方案，通常不超过静脉化疗方案中化疗药物剂量的75%，选择载药微球加载率相对较高的化疗药物进行加载，另外一种化疗药物溶解后经动脉灌注。本研究采用的载药微球有Callispheres（粒径100～300 μm，江苏恒瑞医药公司）和 DC Bead（DCB，粒径 300～500 μm，英国 Biocompatibles 公司），具体加载方法按照载药微球的说明书操作。

1.2.2 介入治疗过程及随访 患者双侧腹股沟区常规消毒铺巾，局麻后采用改良Seldinger 技术穿刺股动脉，成功后置入5 F 鞘管，将4 F Cobra 导管选择性插管至肿瘤供血动脉并造影证实，肿瘤供血动脉可能为支气管动脉、胸廓内动脉、肋间动脉及膈肌动脉等，必要时使用微导管避开正常组织供血动脉。明确供血动脉后经导管缓慢灌注化疗药物，然后在透视下缓慢灌注载药微球溶液，栓塞的终点是血管造影显示栓塞血管的淤滞或接近淤滞，或实质性肿瘤的不显影。每次最多使用1 瓶载药微球。介入治疗前1 周内查血清肿瘤标志物，介入治疗后每4～6 周复查胸部增强CT 和血清肿瘤标志物，根据改良实体瘤疗效评价（mRECIST）标准评估疗效，必要时再次行载药微球介入治疗。观察DEB-BACE治疗后 6 周、12 周时患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），以及无进展生存率（PFS）、总生存率（OS），从病程记录、护理记录中收集介入治疗相关的毒性数据，根据《常见的不良事件标准》第4 版，对毒性进行定量分级。

1.3 统计方法

应用Graphpad Prism 统计软件处理数据。采用Kaplan-Meier 生存曲线分析 PFS 和 OS，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

本研究共纳入10 例患者进行分析，其中9 例男性，1 例女性，平均年龄 67.2 岁（54～90 岁），患者的临床特征见（表1），7 例患者病理为鳞状细胞癌，1 例为 NSCLC 癌，未能进一步明确病理类型，1 例为腺癌，1 例为大细胞神经内分泌癌。所有患者均有区域淋巴结转移，根据第8 版肺癌TNM 分期，入组患者为ⅢA-Ⅳ期，均不适合外科手术治疗，4 例患者以DEB-BACE 为首次治疗，6 例患者为经化疗、放疗进展后来我科行介入治疗，每例患者行1～2 次DEB-BACE 治疗。

2.2 疗效分析

10 例患者在随访期内共接受16 次载药微球介入栓塞治疗，手术的技术均获成功，每例患者均找到肿瘤供血动脉（图1）。其中 6 例接受 2 次 DEBBACE 治疗，4 例接受1 次治疗。介入治疗前血清肿瘤标志物均有不同程度的升高，其中1 例患者因病理类型为大细胞神经内分泌癌，血清肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（NSE）显著升高，9 例表现为细胞角蛋白19 片段（CYF21-1）升高，首次DEB-BACE治疗 6 周后影像学疗效评估：CR 0 例，PR 2 例，SD 7 例，PD 1 例，ORR（CR+PR）为 20%，DCR（CR+PR+SD）为 90%；随访 3 个月（12 周）时，影像学评估 CR 0 例，PR 4 例，SD 2 例，PD 4 例，ORR 为 40%，DCR为60%。血清肿瘤标志物复查结果见表2。

表1 患者临床和病理特征

图1 CT 扫描和支气管动脉造影图

表2 患者血清肿瘤标志物（ng/mL）、DSA 肿瘤供血动脉造影及局部肿瘤疗效评估

2.3 生存情况

平均随访时间 15.2 个月（3～24 个月），在随访期间2 例患者持续PR 状态，其他8 例患者出现PD或死亡，7 例患者为进一步控制肿瘤，后续采取了静脉化疗、分子靶向治疗、放疗或免疫治疗，随访结束时 5 例患者死亡，中位 PFS（mPFS）为 4 个月 （3～24 个月），中位 OS（mOS）为 15 个月（3～24 个月），见图2。

2.4 安全性分析

根据第4 版《常见的不良事件标准》评估，所有患者介入相关的不良事件分级见表3。最常见的不良事件为恶心（8 例）、呕吐（8 例）、咳嗽（7 例）和白细胞数降低（7 例），大多数不良事件为轻中度（1/2级），经对症处理后恢复，所有患者未出现介入栓塞相关的严重不良反应，如脊髓损伤、食管溃疡等。

3 讨论

研究表明肺癌的血供主要依赖于体循环的支气管动脉，选择性的BACE，随后栓塞血管，可导致肺部肿瘤的缺血坏死。这种治疗既提高了肿瘤局部化疗药物浓度，又降低了全身药物浓度导致的不良反应。Mate 分析表明，BACE 对晚期 NSCLC 的有效率明显高于全身静脉化疗，且能降低某些化疗不良反应的发生，可作为部分晚期NSCLC 患者首选治疗方式之一［5］。对于中央型 NSCLC，BACE 能够明显提高患者生存率，有效改善患者细胞免疫失衡状态，降低炎性因子水平，且无明显不良反应［6］。

图2 DEB-BACE 治疗 NSCLC 患者 PFS 和 OS 的 Kaplan-Meier 生存曲线

表3 10 例患者 DEB-BACE 治疗相关不良反应 n

载药微球是一种新型的药物传递和栓塞方法，它可以将化疗药物包裹或吸附于微球的表面，使用载药微球栓塞肿瘤供血血管，不仅可以阻断肿瘤的血液供应，而且可以增加局部肿瘤药物浓度和药物保留时间，同时降低全身药物浓度。研究提示，DEBBACE 是一种可行的治疗方案，Bie 等［7］研究了使用负载吉西他滨的载药微球BACE 治疗6 例NSCLC患者，治疗后 2、4、6 个月 DCR 分别为 100%、83.3%和66.7%，提示DEB-BACE 与良好的短期疾病控制有关。Seki 等［8］人发现在肾细胞癌不能切除的肺转移患者中，使用高吸水性聚合物微球（SAP-MS）的BACE 治疗后，1、3、6 个月后的 ORRs 分别为 38.8%、44.9%和38.8%。但是，关于DEB-BACE 在肺癌患者中的疗效和安全性研究仍然很少。而在介入治疗广泛应用的肝癌治疗中，多项研究表明，对比传统的介入治疗，使用载药微球经肝动脉化疗栓塞，短期治疗效果更好，而且不良反应更低［9］，Li 等［10］的研究表明，使用载药微球介入治疗对比传统介入治疗肝癌，载药微球介入治疗组具有更高的ORR 率，更长的PFS 和OS，而且安全性相似。因此，探讨DEBBACE 在肺癌中的应用具有现实的临床意义。本研究回顾性分析了载药微球在中晚期NSCLC 中的疗效和安全性，受试者均为标准治疗后进展，或者拒绝行标准放化疗的患者，根据肿瘤大小以及血供情况选择不同粒径的载药微球，肿瘤体积较大、血供丰富优先选择大粒径的DC beads，反之选择小粒径的Callispheres，首次治疗后一个半月疗效评估：PR 2 例，SD 7 例，PD 1 例，3 个月随访时，原先的 2 例PR 患者仍然持续 PR，7 例 SD 患者中，有 4 例再次行 DEB-BACE，其中 2 例转为 PR，2 例转为 PD，剩下的3 例SD 患者中，1 例在3 个月时因突发大量咯血死亡，1 例拒绝再次介入治疗，6 个月后 PD，1 例肺部病灶SD，但肝内转移灶PD，故转行静脉化疗，mPFS 是 4 个月（3～24 个月），mOS 是 15 个月（3～24个月）。

安全性方面，患者对DEB-BACE 耐受性良好，文献报道支气管动脉栓塞最严重的并发症为脊髓损伤导致截瘫，原因为支气管动脉可能与脊髓动脉共干，栓塞剂有可能异位栓塞到脊髓动脉导致不可逆性脊髓损伤，但其总体发生率很低，本组病例未发生此类并发症，建议在观察支气管动脉造影时应十分仔细，使用微导管超选择性进入肿瘤供血血管后再行栓塞，若术中或术后出现神经症状时，及时给予营养神经、扩血管药物，部分患者后期症状能得到缓解［11］。本研究中，受试者的消化道反应、血液学毒性方面明显优于静脉化疗，考虑主要原因与化疗药物剂量的减少有关，因此适合高龄或一般情况较差的患者，晚期肺癌往往需要联合其他的治疗方法，如靶向治疗、免疫治疗、放疗等，DEB-BACE 良好的耐受性也让联合治疗更好地被接受［12-13］。本研究中，7 例患者为了进一步控制原发灶或转移灶而后续采用了化疗、放射性粒子植入、靶向治疗、免疫治疗等。

综上，本研究提示了 DEB-BACE 治疗晚期NSCLC 具有较高的可行性和安全性，局限性在于这是一个回顾性的观察研究，还需要多中心更大样本量的随机对照研究来验证DEB-BACE 的疗效。