以性早熟为主要表现、核型为45, X/46, XX/47, XXXTurner综合征1例病例报告

杨 敏 唐 诗 辛 颖

1 病例资料

入院查体：身高109 cm(P25～P50)，体重20.7 kg(P75～P90)，神志清楚，双侧肘外翻，周身皮肤无牛奶咖啡斑，面容无特殊，无颈蹼，无高腭弓，双侧乳房B3期，双乳距略宽，乳晕颜色略深，可触及大小约1 cm×1 cm硬结，心、肺、腹查体未及异常。无阴毛，大小阴唇可见少量色素沉着，阴道口可见白色分泌物。

实验室和辅助检查：性激素中黄体生成素(LH)2.67 mIU·mL-1，卵泡刺激素(FSH)7.12 mIU·mL-1，雌二醇(E2)25 pg·mL-1，孕酮2.24 ng·mL-1, 睾酮<0.1 ng·mL-1，人绒毛膜促性腺激素(HCG)<0.5 mIU·mL-1，甲胎蛋白(AFP)1.31(参考值：0～9)ng·mL-1，癌胚抗原(CEA)2.58(参考值：0～5) ng·mL-1。甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)5.35(参考值：2.63～5.71)pmol·L-1，游离甲状腺素(FT4)11.74(参考值：9.01～19.05)pmol·L-1，促甲状腺素(TSH)3.52(参考值：0.3～4.8)μIU·mL-1。促肾上腺皮质激素(ACTH，8∶00)：14.7(参考值：7.2～63.3)pg·mL-1，皮质醇(COR，8∶00)为10.21(参考值：6.02～18.40) μg·dL-1, 17α羟孕酮1.52(参考值：0.07～1.70)ng·mL-1。黄体生成素释放激素(LHRH)激发试验，LH峰值16.61 mIU·mL-1(出现在用药后30 min)，FSH峰值20.66 mIU·mL-1(出现在用药后120 min)，LH峰值/FSH峰值0.8，提示中枢性性早熟(CPP)。骨龄11岁(G-P图谱法，图1A)。子宫附件超声：子宫大小3.5 cm×2.2 cm×1.1 cm，子宫内膜厚约0.1 cm，左卵巢1.6 cm×1.0 cm，右卵巢1.6 cm×0.8 cm。垂体MR提示垂体饱满。

入院治疗：予曲普瑞林(达菲林)2.6 mg(120 μg·kg-1)肌肉注射，每28 d注射1次，首次注射后12 d出现少量阴道流血，持续3 d，后未再出现阴道流血。

出院1个月后染色体结果回报提示47，XXX(图1B)。进一步完善性染色体荧光原位杂交(FISH)检测，采用CEPX探针，显示1、2、3个信号的细胞分别为30.1%、14.1%、55.8%。提示X染色体特异性探针片段位点为嵌合体，染色体核型45，X/46，XX/47，XXX(图1C)。心脏超声未见异常。双侧肾脏输尿管超声提示右重肾或双肾盂。性早熟相关基因panel(KISS1、KISS1R、DLK1和MKRN3)检测未发现与疾病相关的明确致病性变异。

图1 患儿骨龄片、外周血染色体核型分析及FISH检测

诊断：嵌合型Turner综合征(TS)，CPP。

随访：出院后1年内患儿继续接受曲普瑞林(2.6 mg)治疗。出院后3个月、7个月和1年随访，患儿生长减速、子宫和卵巢大小有逐渐增大趋势，LH和FSH水平降低(表1)。1年内生长减速，预测终身高明显矮小，由于个人原因未同意生长激素治疗。

表1 患儿临床诊疗及随访信息

2 讨论

本文报告1例以性早熟为主要表现、外周血淋巴细胞核型为47，XXX的女童，进一步完善性染色体FISH检测证实为嵌合型TS的病例。Hook等[1-3]指出染色体嵌合现象的诊断，依赖于组织类型、可检测的细胞数量及采用技术手段的敏感性等，可能会出现选择手段的问题导致细胞系的消失，并提出“隐匿性嵌合体”存在的可能性。1项针对有TS临床表现的22例患儿外周血染色体核型分析及外周血FISH检测的比较研究[4]显示，2种检测手段诊断一致率仅为36%(8/22)，14例不一致者中7例通过FISH技术发现第3种类型的细胞系，5例阐明了+mar的来源，另2例鉴定为嵌合的Y染色体存在缺失。有文献报道[5]2例因矮小就诊的女童，外周血染色体核型为47，XXX，分别做了口腔黏膜和皮肤组织的FISH检测，确诊染色体核型为45，X/46，X/47，XXX。47，XXX综合征患者通常无表型异常，有时伴有身材高大、内眦赘皮、小指内弯、肌张力下降等，少数可能有轻微的发育延迟，学龄期认知缺陷和学习障碍的风险可能略有增加, 很少有智力严重损害；大多数患者性发育正常，能够正常生育，可有月经减少、 继发性闭经或卵巢早衰等现象；注意力缺陷、情绪障碍(焦虑和抑郁)和其他心理障碍也比一般人群更常见[6]。本文患儿存在类似于经典TS的双乳距增宽、肘外翻、预测终身高明显矮小，与47，XXX身材偏高或正常不符，因此，对患儿进一步完善了性染色体的FISH检测，确诊为嵌合型TS。可见传统的染色体核型分析对于部分嵌合型TS的诊断存在一定缺陷。TS表型与核型的复杂性，是导致其误诊、漏诊的原因。当临床表型与外周血染色体核型不符合时，应进一步行外周血或其他组织的FISH检测。

TS患者中50%为45，X单体，5%～10%为有1个X [46，X，i(Xq)]的长臂复制(等染色体)，其余大部分为45，X的嵌合体，其中45，X/46，XX/47，XXX约占3%[7]，国内报道该核型占0.5%～3.9%[8-12]。回顾既往报道的25例[5,13-29]临床资料相对完整、核型为45，X/46，XX/47，XXX患者的临床特征，年龄0～67岁，其中<15岁儿童12例，20～40岁育龄期妇女9例，40～67岁4例，临床表现多样。<20岁儿童主因身材矮小就诊(9/12，75%)[5,25,28,29]，～40岁主因不孕就诊(7/9，77.8%)[14,18,21,24,27,28]，50岁以上患者[16,17,20,26]临床就诊原因多样。相对典型的TS，临床表型轻微，临床表型可完全正常[19]，也可具有部分TS的特征，如身材矮小、颈蹼、多痣、后发际线低、乳距增宽、肘外翻及第4、5指(跖)骨短。

TS合并性早熟非常罕见，目前报道[31-42]TS合并性早熟或快速进展青春期仅十余例。伴性早熟的核型包括：嵌合体、X染色体结构异常及X染色体单体。尚无核型为45，X/46，XX/47，XXX患儿合并性早熟的报道。1例核型为45，X/47，XXX的患儿出现性早熟，该患儿4岁时确诊TS(55% 45，X/45% 47，XXX)，身高正常，未用生长激素治疗；7岁10月因阴道流血就诊，伴有生长加速，约每年12 cm，就诊时身高126 cm(P25)，体重26 kg(P25～P50)，乳房B3，阴毛PH3，伴腋毛生长及脊柱侧弯[35]。患儿尚有中度的全面发育迟缓，合并情绪、社交障碍及阅读困难。骨龄10岁，GnRH激发试验提示CPP，甲状腺功能TSH 5.5 (正常范围：0.3～4.2) μIU·mL-1，FT4正常，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)100(正常值< 35)IU·L-1。本文患儿与之不同的是，无发育迟缓、情绪、社交障碍等问题，出现性早熟年龄小，但骨龄超前更明显，且并未出现身高增长加速。梁雁等[31]指出，有自发性性发育的女孩，若身高位于正常低限或身高在正常范围但生长速率低于正常，应高度警惕TS的可能。因此，对于该类患儿应注意完善染色体核型检查。目前关于性染色体非整倍体合并CPP的机制仍不清楚，尤其是TS。可能的原因包括下丘脑反馈系统异常，促性腺激素水平明显增高，补偿了卵巢功能[38]；由于TSH与FSH受体的相关性，TSH水平明显增高导致了性早熟[43]；大于2条X染色体TS，剂量补偿效应可能与性早熟相关[44]。本文患儿4岁11月，出现乳房增大，伴阴道分泌物，查体无牛奶咖啡斑，完善骨龄提示11岁，LHRH激发试验提示CPP，完善垂体MR及肿瘤标志物的检查除外器质性病变，完善性早熟相关基因检测，均未发现异常。考虑本例合并性早熟可能与嵌合47，XXX相关。对于CPP患儿是否需要常规进行染色体检查，尚无指南推荐。Grosso等[45]报告3例CPP合并染色体异常的非TS患儿，指出染色体异常可能合并性早熟，建议对CPP合并智力异常的患者-行染色体检查。

针对TS合并性早熟的治疗，目前仍存在争议。由于TS本身伴有卵巢功能不全，因此应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗面临挑战。目前针对TS伴有性早熟是否可用GnRHa治疗，尚无指南可循。但考虑TS患者终身高受损及生育率极低，一般认为给予GnRHa治疗是合理的[32]。上述文献病例[34]给予GnRHa联合生长激素治疗，GnRHa治疗到12岁停用。本文患儿就诊时骨龄已11岁，尽管给予GnRHa治疗，对身高增长疗效有限，但可延缓第二性征发育情况，避免心理行为问题。患儿CPP诊断明确，且符合GnRHa治疗指征[46]，与家长充分沟通后，建议GnRHa治疗。家长由于经济因素，暂未同意生长激素治疗。

总之，当外周血染色体核型与临床表现不相符时，应进一步行外周血或其他组织的FISH检测。45，XX/46，XX/47，XXX临床表型多样，儿童期可完全无症状，较典型TS表型轻微，青春发育可正常。对于合并矮小、性早熟等，染色体核型为47，XXX的患者，要注意其染色体核型为嵌合体的可能。由于嵌合型TS临床表征与核型的复杂性，应注意仔细查体，避免误诊、漏诊。