曲妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗人表皮生长因子受体-2阳性晚期乳腺癌临床观察

司晓燕，张 倩，王小倩

(郑州市第一人民医院肿瘤血液科，河南 郑州 450004)

据统计，乳腺癌新发病例占女性肿瘤发病率的30%左右[1]，并且近年来发病率呈现上升趋势。因乳腺癌死亡者占女性恶性肿瘤患者死亡的15%，居女性恶性肿瘤死亡原因第2位[2]。乳腺癌的早期诊断和治疗是良好疗效的保证，但因早期患者无明显症状，大部分患者确诊时为晚期，无法行根治性手术，需进行化疗等治疗[3]。随着乳腺癌分子生物学研究的进展，人们发现人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)在20%～30%的乳腺癌中过度表达[4]，与乳腺癌多种恶性生物学行为直接相关，其阳性表达预示着较差的预后。抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗被应用于临床，使得HER-2阳性乳腺癌患者的预后明显改善。本研究旨在探讨曲妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的近期疗效、安全性及对患者生活质量的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料对郑州市第一人民医院2018年8月至2020年3月收治的50例女性HER-2阳性晚期乳腺癌患者进行回顾性分析。均符合以下纳入标准：1)年龄>18岁；2)经组织病理学确诊为乳腺癌；3)HER-2阳性且荧光原位杂交法检测HER-2基因扩增；4)TNM分期为Ⅳ期[5]；5)有可客观测量病灶；6)美国东部肿瘤协作组体能状况评分0～2分；7)意识清醒，无交流障碍，可独立完成量表调查；8)预计生存期6个月以上。排除标准：怀孕或哺乳期患者，心、肝、肾、脑等脏器严重功能障碍者。

曲妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者为研究组，单药白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者为对照组，每组25例。研究组患者年龄33～70(55.38±3.33)岁，对照组患者年龄32～72(54.01±3.40)岁。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法对照组：应用白蛋白结合型紫杉醇(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20183044)260 mg/m2，静脉滴注30 min，第1天给药，21 d为1个周期，持续治疗4～6个周期。研究组：在对照组的基础上联合曲妥珠单抗(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20180073)治疗，曲妥珠单抗初次负荷量为8 mg/kg，静脉滴注90 min，第1天给药，随后每个周期给予6 mg/kg维持剂量，静脉滴注60 min，21 d为1个周期，持续治疗6个周期。2组治疗期间均配合水化、止吐、护胃及保肝等治疗；每个周期均复查血常规、尿粪常规、肝功能、肾功能、心肌酶、心电图、心脏彩超等；每2个周期行胸腹部增强CT及头部增强MRI等检查。

1.3 近期疗效评价治疗结束后，参照WHO制定的实体瘤疗效评价标准进行近期疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。CR：肿瘤完全消失，持续1个月以上；PR：肿瘤体积缩小≥50%，持续1个月以上；SD：肿瘤体积缩小﹤50%或增大﹤25%；PD：肿瘤体积增大≥25%或出现新的病灶。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率[6]。

1.4 随访观察指标治疗期间，对患者进行为期6个月的随访，记录患者用药期间出现的药物相关不良反应，并根据WHO抗肿瘤药物不良反应评价标准评价不良反应，分为0～Ⅳ度，评级越高则不良反应越严重。治疗后6个月，采用简要版生活质量评分量表对患者生活质量进行评价，涉及社会功能、心理功能、躯体功能、物质功能等4个条目，每个条目评分0～30分，总分0～120分，分数越高则表明生活质量越好。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较研究组有效率、疾病控制率分别为68.00%、84.00%，均高于对照组的36.00%、52.00%，差异均有统计学意义(χ2=5.128，P=0.015；χ2=5.882，P=0.015)。见表1。

表1 2组近期疗效比较 n(%)

2.2 2组不良反应比较2组主要不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制、胃肠道反应、肌肉关节痛、脱发、肝功能损害、心肌损伤及发热等，经对症处理后可缓解。2组不良反应比较见表2。

表2 2组不良反应比较 n(%)

2.3 2组生活质量比较研究组社会功能、躯体功能、心理功能、物质功能等生活质量各条目评分及总分均高于对照组，差异均有统计学意义(t=7.494，P<0.001；t=8.944，P<0.001；t=10.431，P<0.001；t=7.889，P<0.001；t=29.781，P<0.001)。见表3。

表3 2组生活质量比较 分

3 讨论

随着两癌筛查的推广，早期乳腺癌的检出率明显提高；随着医疗水平不断改进，近年来乳腺癌的致死率不断下降[7]，但仍有10%左右的患者在确诊时已处于晚期，只能通过放疗、化疗、靶向治疗及内分泌治疗控制肿瘤进展、改善预后。对晚期患者来说，如何提高疗效及耐受性，改善生活质量并延长生存期，是临床医师需关注的重点。

HER-2是由定位于17q12号染色体上的原癌基因编码的长度为185 000的跨膜蛋白，在正常机体组织中表达量极低，对正常组织细胞的增殖、分化起调控作用，但过表达不利于细胞的增殖及转化。已有大量研究[8]表明，乳腺癌、胃癌、结直肠癌等恶性肿瘤行免疫组化检查可发现HER-2过表达并伴有基因扩增。HER-2基因扩增是影响乳腺癌生长与转移的重要因素之一，激活后可通过抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤细胞增殖、增加肿瘤细胞的侵袭力、促进肿瘤血管和淋巴管新生等多种途径促进肿瘤细胞生长，HER-2过表达的乳腺癌患者具有病情进展迅速、化疗缓解期短、无病生存率和总生存率低等特点[9]。因此，HER-2是乳腺癌靶向药物治疗的一个重要靶点。曲妥珠单抗是一种人源化抗HER-2单克隆抗体，其通过特异性与HER-2的细胞外区结合，增加化疗药物的细胞毒性、介导抗体依赖性和补体依赖性细胞介导的细胞毒性、拮抗HER-2家族促肿瘤细胞增长以及抑制HER-2过表达的肿瘤细胞增殖等[10]。Extra等[11]报道了HER-2阳性转移性乳腺癌患者病情进展后，持续使用曲妥珠单抗患者的中位疾病无进展生存期为10.2个月，中位总生存期为21.3个月，显著提高了HER-2阳性晚期转移性乳腺癌患者的疗效，延长了其生存期。白蛋白结合型紫杉醇是在紫杉醇的基础上进行结构改进，以纳米微粒白蛋白为载体，在提高疗效的同时降低了药物过敏等不良反应[12]。多项研究[13]结果表明白蛋白结合型紫杉醇相比紫杉醇具有更强的抗肿瘤活性。

本研究结果显示，研究组有效率、疾病控制率分别为68.00%、84.00%，均高于对照组的36.00%、52.00%，差异均有统计学意义(χ2=5.128，P=0.015；χ2=5.882，P=0.015)。这证明曲妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗HER-2阳性晚期乳腺癌更有优势。在不良反应方面，研究组与对照组骨髓抑制、胃肠道反应、肌肉关节痛、脱发、肝功能损害、心肌损伤及发热等不良反应的发生率相当，且不良反应主要为轻度，经对症处理可缓解，说明曲妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗未明显增加不良反应，患者总体耐受度尚可。晚期乳腺癌患者机体营养状况差、抵抗力低，疼痛、疲劳、心理困扰等多重负面影响存在共同困扰患者的生活。随访6个月发现，研究组社会功能、躯体功能、心理功能、物质功能等生活质量各条目评分及总分均高于对照组，差异均有统计学意义(t=7.494，P<0.001；t=8.944，P<0.001；t=10.431，P<0.001；t=7.889，P<0.001；t=29.781，P<0.001)。我们认为通过联合治疗能够较快较好控制肿瘤，缓解临床症状，患者可尽快恢复正常饮食，更好发挥机体功能，缓解心理压力，促进躯体功能、社会功能恢复。

综上所述，曲妥珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗HER-2阳性晚期乳腺癌可获得良好的临床疗效，同时不会增加不良反应，对患者生活质量的提高也有显著意义。