甲状腺功能血清学指标结合超声检查在鉴别儿童毒性弥漫性甲状腺肿与慢性淋巴细胞性甲状腺炎中的价值

李松涛，杨大恒，孙 杭，岳玉林，张 倩，刘倩琦，武 苏，马长艳

（1.南京医科大学附属儿童医院a.检验科，b.超声诊断科，c.内分泌科,江苏 南京 210008；2.南京医科大学医学遗传学系，江苏 南京211166）

儿童自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）是一组由于甲状腺器官损害导致的器官特异性自身免疫病的统称，其致病原因主要包括环境、遗传、感染等。GD 是一种常见的儿童AITD，儿童发病率约为1/5 000，其中女童发病率约为男童的4 倍，整个儿童期和青春期都可能发病[1]，一般认为其病因由遗传、环境和免疫因素共同决定。

毒性弥漫性甲状腺肿又称格雷夫斯病（Graves disease,GD）]和慢性淋巴细胞性甲状腺炎[又称桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）]是最常见的儿童AITD[2]。GD 患儿机体一直处于甲状腺功能亢进（甲亢）的状态，而HT 患儿一般会出现一过性的甲亢状态，之后其甲状腺功能可能回归正常，并随着时间的推移转而进入甲状腺功能减退（甲减）状态。现在也有学者认为，这2 种疾病会存在并存的状态。由于二者在临床治疗方面差异显著，因此临床鉴别诊断十分重要，特别是在鉴别GD 与HT 甲亢期时，由于此时两者临床上均有甲亢表现，难以鉴别，因此了解两者间临床各项指标的差异显得更加重要。

目前，临床早期诊断AITD 最常用的方法是甲状腺功能血清学指标和甲状腺B 超检查[3]。甲状腺功能血清学指标主要包括游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺素 （thyroid stimulating hormone，TSH）、抗甲状腺过氧化物酶自身抗体（antithyroid peroxidase autoantibody，anti-TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体 （anti-thyroglobulin antibody，anti-TGAb）、促甲状腺激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）6 个指标；主要超声检查指标则包括甲状腺左右叶横径、峡部前后径及彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）。上述指标在诊断成人早期AITD 中起到了重要作用。目前，国内统计上述指标对儿童AITD诊断意义的文献相对成人较少，特别是在统计3 种甲状腺相关抗体时多使用成人参考区间，但儿童由于处在生长发育阶段，参考区间与成人相比差异大。此外，采用甲状腺B 超检查指标进行相关诊断方面，儿童的甲状腺大小及CDFI 表现与成人间差异也较大。故本研究回顾性分析226 例GD 与HT儿童病例间的甲状腺功能血清学指标和超声检查结果差异，以期为儿童患者的临床诊断提供依据。

资料与方法

一、资料

选择2016 年1 月到2019 年12 月南京医科大学附属儿童医院内分泌科确诊的GD 患儿124 例（男50 例，女74 例，年龄为7～14 岁）和HT 患儿102 例（男39 例，女63 例，年龄为7～14 岁）。GD 组和HT 组患儿多数就诊原因为甲状腺肿大、突眼、注意力不集中、学习成绩下降、食量大、体检甲状腺功能异常等。

另选择同期预防保健科体检的健康儿童220 名（男100 名，女120 名，年龄为7～14 岁）作为对照组。对照组儿童无甲状腺疾病史和家族史、无甲状腺肿大，且甲状腺超声检查未见异常。

患者与对照者间的年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。因本研究对象为儿童和青少年（7～14 岁），因此不考虑性别差异[4]。

二、方法

1.诊断标准及分组：GD 诊断符合甲状腺功能亢进症基层诊疗指南（实践版·2019）诊断标准[5]如下。①存在高代谢症状和体征、甲状腺肿大、血清TSH 水平降低，甲状腺激素水平升高；②甲状腺弥漫性肿大（触诊和超声证实）；③眼球突出和其他浸润性眼征；④胫前黏液性水肿；⑤TRAb 和（或）anti-TPOAb 阳性。在以上标准中，①和②项为诊断必备条件，③、④、⑤项为诊断辅助条件。HT 的诊断标准为，甲状腺弥漫性肿大，质地较韧，尤其是峡部锥体叶肿大，anti-TPOAb 和（或）anti-TGAb 阳性[6]。

2.实验室检测：GD 组和HT 组选择患儿门诊首诊或入院后未接受药物治疗时的检测数据。所有研究对象均于清晨空腹状态抽取静脉血3～5 mL，使用德国罗氏公司CobasE602 全自动电化学发光免疫分析仪及其原厂配套试剂，进行甲状腺功能血清学指标检测。检测前先将标本静置2 h，后行4 000 r/min 离心5 min（离心半径20.4 cm），所有标本均于采集当天完成检测，检测指标包括FT3、FT4、TSH、anti-TPOAb、anti-TGAb 和TRAb。甲状腺自身抗体阳性判断标准为超过罗氏厂家试剂盒说明书的儿童参考区间[7]上限，即被判断为阳性。罗氏试剂盒说明书参考区间如下，anti-TPOAb 成人为0～34 IU/mL，儿童为0～18 IU/mL；anti-TGAb 成人为0～115 IU/mL，儿童为0～37 IU/mL；TRAb 成人为0～1.75 IU/L，儿童为0～1.02 IU/L。

3.超声检查：使用飞利浦IU22 彩色多普勒超声诊断仪进行甲状腺超声检查。检查时，在受检者颈下垫枕，取仰卧位，头后仰，完全露出头颈部，对甲状腺两侧叶和周边组织进行纵横切扫查，注意此时探头应轻贴受检者颈部，尽量不施加附加压力。观察指标包括甲状腺左右叶横径及前后径、峡部前后径、甲状腺体积。CDFI 检查结果由有3 年以上的儿科甲状腺影像学检查经验的超声医师进行判断，甲状腺内血流情况按照丰富、稍丰富和正常3 个等级报告。

4.统计学处理：使用SPSS 19.0 软件进行数据分析。通过Kolmogorov-Smirnov 检验判断数据是否符合正态分布，符合正态分布的数据结果用均值加减标准差（±s）表示，采用独立样本t 检验比较组间差异；计数资料采用率表示，组间差异比较采用χ2检验。当P＜0.05 时认为差异有统计学意义。

结 果

一、甲状腺功能血清学指标组间差异比较

按HT 患儿的甲状腺功能血清学指标检测结果，将其分为2 个亚组，即HT 甲亢组（38 例）和HT 甲减组（64 例）。

GD 组与HT 甲亢组间的甲状腺自身抗体水平差异有统计学意义（P＜0.05)，表现为GD 患儿TRAb升高，HT 甲亢组患儿anti-TPOAb 和anti-TGAb 水平升高。GD 组与HT 甲亢组间比较，FT3、FT4、TSH水平差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。

表1 甲状腺功能指标的组间差异比较

二、GD 组、HT 甲亢组和对照组3 种甲状腺自身抗体阳性检出率比较

从GD 组的TRAb 阳性率高于HT 甲亢组（P＜0.05）。HT 甲亢组的anti-TPOAb 和anti-TGAb 的阳性率高于GD 组（P＜0.05）（见表2）。

表2 GD 组、HT 甲亢组和对照组甲状腺自身抗体阳性检出率比较[n(%)]

三、甲状腺超声检查

超声检查显示，与对照组相比，GD 组、HT 组的甲状腺均发生了明显肿大（P＜0.05）。GD 组与HT 甲亢组间的甲状腺体积超声指标差异无统计学意义（P＞0.05），GD 组与HT 甲亢组甲状腺体积肿大程度无差异。甲状腺内血流丰富程度方面，GD 组和HT组均超过对照组（P＜0.05），但与HT 甲亢组相比，GD 组血流丰富率更高（P＜0.05）（见表3）。

讨 论

一、儿童AITD 发病情况

甲状腺作为人体重要的内分泌器官之一，其合成的甲状腺激素对于人体的能量代谢起重要调节作用，甲状腺功能异常严重影响儿童的正常生长发育，甚至可能引起其他并发症。与GD 一样，HT 也是自身免疫性甲状腺疾病的一种，遗传背景有时相同，两者或可并存，或发生相互转化。HT 有时开始会有一过性的甲亢表现，随着病程的进展，患者后期可表现为甲减状态，而GD 则是最多见的甲亢分型[8]，临床表现为持续甲亢状态。2 种疾病患儿在疾病初期，就诊的原因多是发现了甲状腺肿大，随后进行甲状腺功能血清学标志物的检测和超声检查，从而鉴别两者。由于2 种疾病的临床治疗方案完全不同，因此早期鉴别诊断2 种疾病的价值有很重要的意义。

二、3 种甲状腺自身抗体在鉴别GD 与HT 甲亢期的应用价值

TRAb 是一种多克隆抗体，由甲状腺生长刺激免疫球蛋白、甲状腺刺激抗体和甲状腺刺激阻断性抗体组成[9]，其中甲状腺刺激抗体与甲状腺滤泡膜上TSH 受体结合后可刺激甲状腺导致肿大，促进了临床上GD 的发生。anti-TPOAb 和anti-TGAb 在甲状腺滤泡细胞被严重损害的时候溢出到血液中，与甲状腺滤泡细胞上各自的受体结合后进一步破坏甲状腺滤泡细胞，导致滤泡细胞自身免疫性损害，这二者水平长期升高将最终导致甲减的发生[10]。从本研究结果可以看出，GD 组与HT 甲亢组患儿间的甲状腺功能血清学标志物中甲状腺自身抗体水平差异有统计学意义，表现为GD 患儿TRAb 升高，HT 甲亢组患儿anti-TPOAb 和anti-TGAb 水平升高，与相关成人报道基本一致。GD 组与HT 甲亢组间FT3、FT4、TSH 水平无差异，因此在临床鉴别诊断中医师应特别关注甲状腺自身抗体水平的变化，该结果与成人报道相同。进一步研究，3 种甲状腺自身抗体在2 种疾病中的阳性检出率，GD 组TRAb 阳性率超过90%，HT 甲亢组anti-TPOAb 和TGAb 在90%左右，与此前报道的成人中的检出率基本一致[11-14]，进一步说明了进行甲状腺自身抗体筛查有利于儿童2 种疾病的鉴别[15]。

表3 甲状腺左右叶横径及前后径、峡部前后径和报告甲状腺内血流丰富的检出率组间比较[n(%)]

三、甲状腺超声检查在鉴别GD 与HT 甲亢期的应用价值

甲状腺超声检查是临床上诊断AITD 的常规检查方式。近年来随着AITD 的发病率逐年上升，甲状腺超声检查已经开始逐渐被纳入到常规体检中[16]。本研究显示，与正常儿童比较，GD、HT 甲亢儿童均有甲状腺肿大的表现，一般以甲状腺Ⅱ°肿大为主。从肿大程度看，GD 患儿与HT 甲亢患儿没有差异，两组间的超声指标差异主要体现在CDFI 方面。CDFI 血流丰富检出率，GD 组（94%）明显高于HT 甲亢组（35%）。超声图像上，甲状腺实质内布满彩色血流信号，可见大片融合五彩镶嵌状（包括“火海征”），这被认为是GD 的重要影像学表现[17]。虽然在HT 甲亢组中也会有CDFI 报告血流丰富的表现，但检出率低于GD 组。正常对照组的CDFI 图像上，几乎没有血流丰富的现象。可见CDFI 检查在AITD 的诊断以及GD 与HT 甲亢期的鉴别中有重要的意义。

总之，甲状腺功能血清学指标检测和甲状腺超声检查指标，在儿童AITD 的诊断中具有重要价值。在鉴别儿童GD 与HT 甲亢期时，由于两者临床表现相近，难以鉴别，因此当临床以发现TRAb 水平升高和CDFI 报告血流丰富时提示GD 可能性大，当发现anti-TPOAb、anti-TGAb 升高和CDFI 报告血流不丰富时提示HT 甲亢期可能性大。