孕早期PAPP-A、MAP、UtA-PI联合筛查对预测子痫前期的应用价值

易晓云

[摘要] 目的 探討孕早期母亲血清妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）、平均动脉压（MAP）、子宫动脉搏动指数（UtA-PI）联合筛查对预测子痫前期的应用价值。 方法 选取2018年10月至2020年6月自孕早期（孕11～13+6周）建档开始定期在我院产检的单胎妊娠孕妇，测定孕早期血清PAPP-A水平、MAP，采用彩色多普勒超声测定UtA-PI，随访妊娠结局，将发生子痫前期的10例孕妇作为观察组（其中早发型子痫前期组与晚发型子痫前期组各5例），另选取同期未发生子痫前期的正常孕妇189名作为对照组。对三组孕妇的PAPP-A、MAP、UtA-PI中位数倍数（MoM值）行单因素分析，并分析PAPP-A、MAP、UtA-PI在预测子痫前期中的应用价值。 结果 观察组PAPP-A MoM值水平低于对照组，观察组MAP、MoM值水平均高于对照组，且差异均具有统计学意义（P<0.05）;三组间UtA-PI水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）;PAPP-A、MAP为子痫前期独立预测因子（P<0.05）;与PAPP-A、MAP、UtA-PI各指标单独检测相比较，联合检测在预测子痫前期的敏感度、特异度及ROC曲线下面积均最高。结论 孕早期PAPP-A、MAP、UtA-PI联合筛查在子痫前期预测中具有重要意义，可及时评估子痫前期发生风险，为临床诊断及干预提供依据。

[关键词] 子痫前期;妊娠相关血浆蛋白A;平均动脉压;子宫动脉搏动指数

[中图分类号] R714.244          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）32-0022-04

[Abstract] Objective To investigate the value of combined screening of pregnancy-associated plasma protein A （PAPP-A）， mean arterial pressure （MAP） and uterine artery pulsatility index in early pregnancy （UtA-PI） for predicting preeclampsia. Methods Pregnant women with singleton pregnancies who received regular prenatal examinations in our hospital from October 2018 to June 2020 （11～13+6 weeks of gestation） were selected. Serum PAPP-A level and MAP were measured in early pregnancy. UtA-PI was measured by color Doppler ultrasound. Pregnancy outcomes were followed up. Ten pregnant women with preeclampsia were selected as the observation group （including 5 cases of early-onset preeclampsia and 5 cases of late-onset preeclampsia）， and another 189 normal pregnant women without preeclampsia in the same period were selected as the normal control group. Univariate analysis was performed on the multiple of median （MoM value） of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in the three groups. The application value of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in predicting preeclampsia was analyzed. Results The MoM of PAPP-A in the observation group was lower than that in the control group， and the MoM of MAP in the observation group was higher than that in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the levels of UtA-PI among the three groups（P>0.05）. PAPP-A and MAP were independent predictors of preeclampsia（P<0.05）.The sensitivity， specificity and area under the ROC curve of the combined detection of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in predicting preeclampsia were higher than those of various indicators alone. Conclusion The combined screening of PAPP-A， MAP， and UtA-PI in early pregnancy is of great significance in the prediction of preeclampsia. It can timely evaluate the risk of preeclampsia and provide the basis for clinical diagnosis and intervention.

[Key words] Preeclampsia; Pregnancy-associated plasma protein A; Mean arterial pressure; Uterine artery pulsatility index

子痫前期是指妊娠20周以后出现的血压升高及蛋白尿，伴有恶心、呕吐、头痛等不适症状，可导致妊娠期严重的母婴并发症，也是导致孕产妇死亡的重要因素[1]。因此，如在孕早期便能监测子痫前期的发生，对改善孕产妇不良结局将有显著意义。目前，预测子痫前期方法较多，传统预测方法包括监测血压、平均动脉压（MAP）等，依据其水平变化判断疾病;或采用物理、生物预测法，通过彩色多普勒超声检查子宫动脉搏动指数（UtA-PI）观察血流情况，检测妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）、血管活性因子等血生化指标水平[2-3]。迄今为止，暂无研究证实单一指标能有效预测子痫前期[4-5]，因而联合筛查具有重要意义。基于此，本研究于孕早期采用联合PAPP-A、MAP、UtA-PI多项指标筛查的方式预测子痫前期，旨在探讨其应用价值，以为临床诊疗提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性队列研究。选取2018年10月至2020年6月自孕早期（孕11～13+6周）建档开始定期在我院产检的单胎妊娠孕妇。纳入标准[6]：①孕11～13+6周在萍乡市人民医院行孕早期超声筛查胎儿颈项透明层厚度（NT），同时在本院接受孕早期非整倍体母体血清学筛查的单胎妊娠孕妇;②自愿参与者;③孕妇及家属均知晓本研究，签署知情同意书者。剔除标准[6]：①多胎妊娠者;②母体患有可能影响妊娠期高血压疾病发生的并发症和合并症者;③胎儿畸形、患有染色体疾病者;④妊娠28周前流产、胎儿死亡或终止妊娠者。共有319例孕妇入组，其中120例因如下原因被剔除：除外子癇前期的妊娠期高血压疾病（n=4），免疫性疾病（n=1），合并妊娠期糖尿病（n=20），流产、终止妊娠（n=3），失访（n=92）。最终，有199例孕妇纳入研究，随访妊娠结局。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 观察指标及评价标准

1.2.1 血清学指标检测  采集所有参与本研究孕妇孕早期血清筛查指标PAPP-A，采用罗氏专用试剂盒在罗氏全自动电化学发光免疫分析流水线上完成检测，以校正后的中位数倍数（Multiple of the median，MOM）表示，所有操作均严格遵循试剂盒要求进行。

1.2.2 辅助诊断检查指标  （1）采用电子血压计同时测双臂血压，测量前嘱咐孕妇休息5～10 min，放松肢体，记录收缩压及舒张压（两侧舒张压相差<6 mm Hg，收缩压相差<10 mm Hg），取平均值计算MAP，MAP=（收缩压+舒张压×2）/3。（2）采用美国GE-E8型超声诊断仪，在检查胎儿NT的同时经腹检测左右侧沿子宫体上行的子宫动脉，即在髂内动脉分支跨过髂外血管上方的子宫动脉处，检测双侧子宫动脉血流指标。同一例孕妇测量双侧子宫动脉多普勒血流频谱各3次，每次获取5个完整清晰、形态一致并稳定的血流频谱，最后对双侧子宫动脉血流的PI取平均值并记录。

1.2.3 子痫前期诊断标准[7]  妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg，伴有以下任一项：尿蛋白定量>0.3 g/24 h，或随机尿蛋白（+）;无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累：如血小板减少、肝、肾功能损害、肺水肿、新发的中枢神经系统异常或视觉障碍;伴有严重表现的子痫前期则诊断为重度子痫前期。本研究将符合以上标准者作为子痫前期观察组，不符合以上标准者作为对照组。子痫前期发生于孕34周之前者称为早发型子痫前期，发生于孕34周之后者为晚发型子痫前期，因此子痫前期观察组又分为早发型子痫前期组和晚发型子痫前期组。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据处理，符合正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，比较三组孕妇PAPP-A、MAP、UtA-PI的MoM值采用单因素方差分析，组内比较采用LSD-t检验;采用Logistic回归分析PAPP-A、MAP、UtA-PI MoM值与子痫前期的关系;绘制ROC曲线，比较曲线下面积（AUC）、敏感度及特异度，分析PAPP-A、MAP、UtA-PI在预测子痫前期中的应用价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组孕妇年龄、BMI比较

子痫前期观察组被诊断为早发型子痫前期5例（2.65%）、晚发型子痫前期5例（2.65%），早发型子痫前期孕妇平均（27.20±3.70）岁，BMI平均（20.81±2.83）kg/m2;晚发型子痫前期孕妇平均（26.00±4.95）岁，BMI平均（21.34±1.75）kg/m2;对照组为189名未发生子痫前期的正常孕妇，平均（27.42±3.20）岁，BMI平均（20.74±2.75）kg/m2。对三组孕妇的年龄、BMI进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

2.2 子痫前期组与正常对照组PAPP-A、MAP、UtA-PI结果比较

子痫前期观察组MAP均高于对照组、PAPP-A均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）;三组UtA-PI比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 子痫前期的独立预测因子分析

将是否发生子痫前期作为因变量，PAPP-A、MAP、UtA-PI MoM值作为自变量行Logistic分析，结果显示，PAPP-A、MAP为发生子痫前期的独立预测因子（P<0.05）。见表3。

2.4 PAPP-A、MAP、UtA-PI预测子痫前期的ROC曲线特征

本研究分别根据孕早期PAPP-A、MAP、UtA-PI MoM值绘制预测子痫前期的各单项指标以及联合检测的ROC曲线，计算AUC，其各自的AUC分别为0.703、0.774、0.762、0.857，各指标不论是单独检测还是联合检测对子痫前期均有一定的预测价值。见表4和封三图1。

3 讨论

子痫前期是在妊娠20周之后发生的妊娠期特有的一种并发症，是一种动态、持续性进展性疾病，有研究显示[8-9]，子痫前期不仅严重影响母婴安危，还会增加新生儿远期发生营养代谢性疾病及内分泌系统疾病的风险，是导致孕产妇和围产儿发生不良结局的主要原因之一。但目前，临床缺乏有效的预防措施和监测体系，终止妊娠仍是唯一能有效改善母婴不良结局的治疗方式。因此，孕早期预测子痫前期并给予相应的干预措施对改善母婴不良妊娠结局具有至关重要的作用。

3.1 PAPP-A对子痫前期的预测价值

近年来，越来越多的前瞻性研究结果显示孕早期低水平的PAPP-A与子痫前期的发生存在密切联系[10-13]。胎盘是子痫前期发病的关键组织，胎盘蛋白衍生物及血管活性因子在胎盘演化过程中具有重要作用，在孕4～6周即可从血清中检出，随着孕周的增加，母体PAPP-A水平明显上升[14-15]。本研究结果显示，观察组PAPP-A MoM值明显低于对照组PAPP-A MoM值，差异有统计学意义（P<0.05），与大多数研究结果一致;孕早期PAPP-A单独检测时，预测子痫前期AUC为0.703，表明孕早期PAPP-A对子痫前期的发生有一定的预测价值。另外，PAPP-A作为孕早期非整倍体母体血清学筛查指标之一，不增加额外费用，是一项较好的孕早期预测子痫前期的血清学指标。

3.2 MAP对子痫前期的预测价值

孕期血压的监测包括收缩压、舒张压及MAP，有研究结果显示，MAP可作为预测子痫前期的指标，比收缩压、舒张压对子痫前期的预测敏感度更高[16-18]。此外，MAP通常与孕早期其他血清学及物理指标一同参与不同模型的预测，采用联合检测对预测子痫前期有更高的价值[17]。测量MAP可重复操作性强，本研究结果表明孕早期观察组MAP MoM值明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），与国内外研究结果一致。孕早期MAP单一指标预测子痫前期AUC为0.774，敏感度为70.70%，特异度为60.59%，以上研究结果均提示孕早期MAP也能作为预测子痫前期发生的一种重要方法。

3.3 UtA-PI对子痫前期的预测价值

正常妊娠时，孕14～16周是滋养层细胞侵入子宫螺旋动脉的重要时期，但子痫前期孕妇因滋养细胞浸润能力受损，对子宫螺旋小动脉重铸不足，加之“胎盘浅着床”，血管阻力增大，胎盘灌注减少，胎盘循环处于高阻状态，从而导致子痫前期的发生[7，19-20]。因而可认为在孕早期子痫前期孕妇与正常孕妇的子宫动脉血流无明显差异。本研究结果也验证了这一点，子痫前期组孕妇UtA-PI水平要高于对照组，且早发型子痫前期组增加更显著，但比较三组孕妇之间差异无统计学意义（P=0.349），然而，UtA-PI单独预测子痫前期的敏感度为79.40%，特异度为70.70%，而联合MAP、PAPP-A预测子痫前期的敏感度和特异度都有明显提升，分别为89.10%、86.47%，因此，仍然认为UtA-PI对孕早期预测子痫前期有一定的预测价值。Logistic回归分析显示，孕早期UtA-PI与子痫前期的相关性不大（P=0.287），这一结果提示，在孕早期检测UtA-PI对于预测子痫前期的可能性较小，但在孕中期或孕晚期检测UtA-PI对于预测子痫前期是否有一定价值还需要更进一步的研究来证实。

3.4 各项指标联合对子痫前期的预测价值

理论上选择多种指标联合预测的方法可提高筛查的敏感度和特异度，AUC在0.7～0.9之间，表示诊断准确度中等，而越接近0.9甚至1.0则表示诊斷准确度越高。本研究结果显示，PAPP-A、MAP、UtA-PI联合检测的AUC达0.857，大于所有单独指标预测的准确性，且联合多指标检测的预测方法特异度最高，达到89.10%，敏感度为86.47%，预测效能最高。

综上所述，子痫前期是严重影响围生期母婴安全的妊娠期特有疾病，对于孕产妇和围产儿的危害较大。本研究采用前瞻性队列研究方法，在孕早期将孕妇PAPP-A、MAP、UtA-PI作为预测子痫前期发生的联合检测指标，目的是为了在孕早期即能筛选出将来可能会发生子痫前期的高危孕妇，有利于更早、更及时评估发生子痫前期的风险，为临床诊断及干预提供参考，且以上各项预测指标并未额外增加孕妇的有创性检查及费用，测量成本低，操作简单，可重复性强，具有很好的推广价值和临床应用前景，值得临床上推广应用。

[参考文献]

[1] 朱君花，雷侠.高风险子痫前期孕妇妊娠期高血压疾病影响因素的临床研究[J].中国实验诊断学，2017，21（2）：250-253.

[2] 赵莉娜，李嘉蔚，刘国成.早发型重度子痫前期中ADMA与DDAH2的表达水平及临床意义[J].中国医药导报，2018，15（36）：77-80，88.

[3] 郑琪珍，邓玉清，钟世林，等.中孕早期子痫前期联合预测指标的价值[J].中国妇产科临床杂志，2017，18（3）：9-12.

[4] Zhong Y，Tuuli M，Odibo AO.First-trimester assessment of placenta function and the prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction[J].Prenat Diagn，2010， 30（4）：293-308.

[5] 王连云，张琼，金栩冰，等.Th22、Treg细胞转录因子及细胞因子在子痫前期孕妇胎盘组织中的表达及意义[J].中国现代医生，2020，58（5）：38-41.

[6] Park F，Russo K，Williams P，et al.Prediction and prevention of early-onset pre-eclampsia：impact of aspirin after first-trimester screening[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2015，46（4）：419-423.

[7] 谢幸，孔北华，段涛，等.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2018：83-85.

[8] Zhou X，Niu JM，Ji WJ，et al.Precision test for precision medicine：Opportunities，challenges and perspectives regarding pre-eclampsia as an intervention window for future cardiovascular disease[J].Am J Transl Res，2016，8（5）：1920-1934.

[9] Sun Louise Y.Preoperative risk，blood Pressure，and acute kidney injury[J].Anesthesiology，2020，132（3）：416-417.

[10] 程苾恒，陈建华，王高华.子痫前期-子痫患者糖脂代谢异常与妊娠结局的相关性研究[J].中华实用诊断与治疗杂志，2017，31（12）：1201-1204.

[11] Luewan S，Teja-Intr M，Sirichotiyakul S，et al.Low maternal serum pregnancy-associated plasma protein-a as a risk factor of preeclampsia[J].Singapore Med J，2018，59（1）：55-59.

[12] Kaijomaa M，Rahkonen L，Ulander V，et al.Low maternal pregnancy-associated plasma protein A during the first trimester of pregnancy and pregnancy outcomes[J].International Journal of Gynecology and Obstetrics，2017，136（1）：76-82.

[13] Yu N，Cui H，Chen X，et al.First trimester maternal serum analytes and second trimester uterine artery doppler in the prediction of preeclampsia and fetal growth restriction[J].Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology，2017，56（3）：358-361.

[14] 潘凤娟，唐桂娥，陶彩霞.子痫前期孕妇血清VEGF Flt-1 PLGF PAPP-A水平变化及诊断价值[J].安徽医学，2019，40（9）：995-998.

[15] 张梅山.血清PAPP-A、AFP及uE3联合检测预测子痫前期的临床价值[J].陕西医学杂志，2018，47（2）：262-264.

[16] 段曉宇，许碧云，南子晴，等.早孕期不同预测模型预测早发型子痫前期效果的系统评价[J].中华围产医学杂志，2018，21（4）：266-275.

[17] Gasse C，Boutin A，Cote M，et al.First-trimester mean arterial blood pressure and the risk of preeclampsia：The great obstetrical syndromes（GOS） study[J].Pregnancy Hypertens，2018，12：178-182.

[18] Rocha RS，Alves J，Maia Ehms，et al.Simple approach based on maternal characteristics and mean arterial pressure for the prediction of preeclampsia in the first trimester of pregnancy[J].J Perinat Med，2017，45（7）：843-849.

[19] 刘晓宁，潘晓华，申彩霞.孕早中期血清PLGF、PAPP-A检测联合B超对子痫前期的预测分析[J].中国优生与遗传杂志，2019，27（5）：566-568，555.

[20] 沈新丽.联合检测妊娠早中期孕妇血清β-hCG、PAPP-A、sFlt-1及PLGF对预测子痫前期的意义[J].中国妇幼保健，2018，33（15）：57-60.

（收稿日期：2021-04-21）