胆囊结石伴血糖异常的代谢和病程特点研究

汪鸿 顾静 祁卉卉

胆囊结石是常见病、多发病,与种族、遗传、地域、饮食等因素有关。我国人群胆囊结石患病率＞10%［1,2］,胆囊结石常与糖尿病同时存在,国外有资料报道,糖尿病患者伴胆囊结石的比率为14%～30%［3-5］。以往研究多认为糖尿病常增加胆囊结石的发生风险［6,7］,而胆囊结石对血糖异常发生的影响少见报道。本文针对体检人群中二者的检出情况作进一步分析,探讨二者的相关性及对疾病防治的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年6～12 月某体检中心健康体检人群中经超声诊断明确存在胆囊结石的患者423 例,年龄33～60 岁,男296 例,女127 例。将患者按FPG 水平分为血糖正常组(FPG＜6.1 mmol/L,249 例)及血糖异常组(FPG≥6.1 mmol/L,174 例)。

1.2 检查方法 所有对象均测量身高、体重、BMI、SBP、DBP、腰围、臀围、WHR。记录两组患者的胆囊结石病程(＜5 年、5～10 年、＞10 年)及血糖异常组患者的血糖异常病程(＜5 年、5～10 年、＞10 年)。①贝克曼AU5400 全自动生化分析仪,血脂检测用日本协和试剂盒,血糖检测用上海“华可”试剂盒,尿酸检测用日本和光试剂盒。采受检者清晨空腹静脉血,2 h 内分离血清,分别测定FPG、TC、LDL-C、HDL-C、TG、UA。②用日本AlOKA 彩超仪做空腹胆囊检查,胆囊结石超声诊断标准：胆囊和(或)胆管内强回声光团,回声光团后伴声影,胆囊内回声光团依体位改变而移动。

1.3 观察指标 统计比较两组临床指标(性别、年龄、BMI、WHR、SBP、DBP)、相关代谢指标(FPG、TC、LDL-C、HDL-C、TG、UA),并分析两组患者病程情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床指标比较 血糖异常组患者年龄(53.74±5.14)岁大于血糖正常组的(49.75±7.32)岁,BMI(27.25±3.65)kg/m2、WHR(0.93±0.05)、SBP(130.22±14.77)mm Hg、DBP(84.53±8.73)mm Hg 均高于对照组的(24.68±2.86)kg/m2、(0.87±0.06)、(122.75±15.71)mm Hg、(79.42±10.75)mm Hg,差异具有统计学意义(P＜0.01)；血糖正常组患者女性占比36.14%(90/249)高于血糖异常组的21.26%(37/174),差异具有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

2.2 两组相关代谢指标比较 血糖异常组FPG、TG、TC、UA 水平均明显高于血糖正常组,HDL-C 水平低于血糖正常组,差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的LDL-C 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.3 两组患者病程情况分析 血糖异常组患者的胆囊结石病程≥5 年者129 例(74.1%)、病程＜5 年者45 例(25.9%),血糖异常病程≥5 年者29 例(16.7%)、病程＜5 年者145 例(83.3%)。见表3。血糖正常组患者的胆囊结石病程＞10 年者45 例(18.1%),病程5～10 年者69 例(27.7%),病程＜5 年者135 例(54.2%)。

表1 两组临床指标比较(n,±s)

表1 两组临床指标比较(n,±s)

注：与血糖正常组比较,aP＜0.01

表2 两组相关代谢指标比较(±s)

表2 两组相关代谢指标比较(±s)

注：与血糖正常组比较,aP＜0.05

表3 血糖异常组患者的病程情况分析［n(%),n=174］

3 讨论

随着人们生活方式、饮食结构的改变,胆囊结石的发生近年来有迅速上升趋势。就个体而言,胆囊结石的危险因素如下：随着年龄增加,胆囊结石患病率升高,且和肥胖、腰围的增加相关［8］,肥胖者胆囊收缩性发生改变导致危险性增加,高糖、动物脂肪、油炸食品、过量食油、过量饮酒、缺乏活动等均与胆囊结石的形成有关［9,10］。

糖尿病是胆囊结石的易患因素多见报道［3-5］,可能机制为糖尿病引起脂代谢紊乱,致高脂血症,影响胆汁中胆固醇的饱和度,而成为胆固醇结石形成的重要因素；糖尿病所致肝细胞损伤使肝脏摄取和合成胆汁酸能力降低,使胆道胆固醇过饱和；糖尿病自主神经功能障碍,脂餐后胆囊收缩功能不良、排空延迟,使胆汁淤滞,易形成结石［11］。

本研究中,血糖异常组患者的胆囊结石病程≥5 年者129 例(74.1%)、病程＜5 年者45 例(25.9%),血糖异常病程≥5 年者29 例(16.7%)、病程＜5 年者145 例(83.3%)。血糖正常组患者的胆囊结石病程＞10 年者45 例(18.1%),病 程5～10 年 者69 例(27.7%),病 程＜5 年 者135 例(54.2%)。有作者报道［12］,胆囊结石患者胆道长期慢性炎症,造成胆、胰管共同开口处不畅,甚至梗阻,导致胆汁胰液倒流,从而激活胰酶,引起胰腺慢性炎症损伤；胆囊结石患者高胆囊收缩素水平是诱发胰腺炎发生的因素之一,胰腺慢性损伤可导致β 细胞功能下降产生血糖升高［13］。Sekine 等［14］的研究显示内脏脂肪聚集在胆囊结石形成中起了重要作用,而内脏肥胖亦可导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症,本次研究也显示,血糖异常组患者的WHR 水平高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.01)；另外,胆囊收缩是通过胆囊收缩素作用于胆囊收缩素受体而产生,由于胰岛素抵抗和高胰岛素血症,胆囊可能对胆囊收缩素的感应降低；其他胰岛素抵抗增加胆囊结石形成的机制可能是通过激活乙酰辅酶A 还原酶起作用,不仅导致胆囊胆汁分泌增加,也使肝脏产生胆汁增加［15］；胰岛素抵抗激活了脂肪组织的脂解作用,使游离脂肪酸释放入肝加重了肝脏胰岛素抵抗,而肝脏胰岛素抵抗通过胆汁胆固醇转运蛋白表达影响胆汁胆固醇分泌,抑制胆汁酸合成酶从而减少胆汁酸合成,引起胆囊活动加强［16］,胆囊结石和胰岛素抵抗相互影响、互为促进。本研究中,血糖异常组患者年龄(53.74±5.14)岁大于血糖正常组的(49.75±7.32) 岁,BMI(27.25±3.65)kg/m2、SBP(130.22±14.77)mm Hg、DBP(84.53±8.73)mm Hg 均高于对照组的(24.68±2.86)kg/m2、(122.75±15.71)mm Hg、(79.42±10.75)mm Hg,差异具有统计学意义(P＜0.01)；血糖正常组患者女性占比36.14%(90/249)高于血糖异常组的21.26%(37/174),差异具有统计学意义(P＜0.01)。血糖异常组FPG、TG、TC、UA 水平均明显高于血糖正常组,HDL-C 水平低于血糖正常组,差异具有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的LDL-C 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。这与之前的研究一致［17］,提示我国城市人群代谢综合征和胆囊结石的发生密切相关,随着代谢综合征各组成成分数量的增加,胆囊结石风险也随之增加,这种情况在男性中的表现更为显著。

在一项大型的前瞻性研究近10 年的随访中［12］,发现胆囊结石的存在和糖尿病风险增加相关,这种关系在有较长胆囊结石病史的患者中更为显著,本研究在分析两组人群的病程特点后也得出同样观点；和另一项欧洲人群研究(EPIC-Potsdam study)结论一致［18］。或许可以用以下机制来解释两者的相关性：胆囊结石的高发病率往往伴有肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和代谢综合征,这些和2 型糖尿病共存的危险因素是胆囊结石患者易发胰岛素抵抗、糖尿病的原因；近期研究推测可能有其他机制参与其中,在一项人类和实验动物的研究发现胆囊结石的形成与肠道菌群的关系,这个关联可能因为胆汁酸分泌的异常,胆汁酸在调节肠道菌群正常代谢中起了关键作用［19］；另外几项研究也提示,2 型糖尿病以及缺血性心脏病人群在合并胆囊结石后部分由于肠道菌群代谢紊乱而使发病风险增加［20-22］。

近年研究均认为女性胆囊结石患病率较高［23］,与女性腹型肥胖有关,胆囊结石伴糖尿病的情况在女性中是否也更为显著呢？本研究显示：最终伴血糖异常者女性并不比男性显著,推测年龄＜50 岁的女性雌激素对预防胰岛素抵抗、降低糖尿病发生风险起到了保护作用［24,25］,相对于女性,男性在饮酒和高脂饮食摄入方面多于女性,当长时间暴露于这些因素之后罹患糖尿病的风险显著增加。

本次研究显示,现存胆囊结石增加胰岛素抵抗以及糖尿病发病风险,以此也提供了一个新的预防策略,首先积极预防胆囊结石,通过调整饮食结构和习惯,如控制肉类、油脂类食物比重,增加素食比重、控制饮酒摄入等。新近的研究［26］提出调整膳食中脂肪酸构成,增加ω-3 多不饱和脂肪酸可以改善胆汁胆固醇构成,可能预防胆囊结石的形成；另外,一项针对素食者的研究［27］认为,在素食男女中,年龄增加是胆囊结石发病的共同风险,男性素食者总胆红素水平偏高,女性素食者BMI 以及酒精消耗偏高可以作为胆囊结石发生风险的预测因素,由此可见合理膳食、保持正常体重、控制饮酒始终是预防胆囊结石的基础；另外,基于胆汁酸对肠道菌群的可能影响,通过治疗基础胃肠道疾病、调节肠道菌群等来维护胃肠道健康达到预防胆囊结石、缓解糖尿病的目的,国内一项研究显示［21］,幽门螺杆菌感染和胆囊结石的发生亦有相关性,推测慢性炎症可能促进胆囊结石的形成,根除幽门螺杆菌治疗或许有益于胆囊结石的预防。以上针对胆囊结石的防治建议尚需更多的研究证明其可行性以及进一步阐明其潜在的生物学机制。总结上述观点及本研究结果,可以发现胆囊结石和血糖异常存在共同的发病危险因素,如年龄增加、肥胖、高脂肪、高热量饮食摄入等,在这些因素长期共同作用下,机体发生多种代谢紊乱,在不同时间点造成不同靶器官的损害。

综上所述,胆囊结石与血糖异常常同时存在,可能互为因果。相对于血糖异常而言,胆囊结石普遍发病更早,易于被早期发现、治疗,如果在早期积极预防胆囊结石、控制胆囊炎症,进行药物、饮食干预或许能缓解胰岛素抵抗、糖尿病的发生,尚待大样本临床资料研究。