莲花清瘟用于病毒感染性疾病的文献分析

朱从磊，胡芳英

(1.宜春学院 化学与生物工程学院；2.宜春市第七人民医院，江西 宜春 336000)

2019年12月以来，湖北省武汉市陆续出现多例新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，随着疫情的蔓延，我国其他地区及境外也相继发现此类病例。人群普遍易感[1]。该病已纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，但从管理上，则要求按照甲类传染病管理[2]。COVID-19疫情发生后，国度卫健委于2020年1月16日公布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行)》，根据疫情状况和研究进展，组织专家，对早期医疗工作分析总结，及时修改诊疗方案。2020年3月3日国家卫健委已更新发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[2](后简称诊疗方案)。

目前尚无有效的COVID-19治疗药物，莲花清瘟作为抗病毒药物在诊疗方案中被推荐，用于处于医学观察期，临床表现乏力伴发热的患者。莲花清瘟方中主要包括连翘、金银花、板蓝根、红景天、鱼腥草等，莲花清瘟针对“病毒外扰、热毒侵肺”的病机特点，可发挥其清热、解毒、散发肺热等功效。本文通过检索莲花清瘟治疗病毒感染性疾病的文献，分析描述莲花清瘟的有效性及安全性，以期为治疗COVID-19时提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、中国维普数据库(VIP)、中国万方数据库(Wanfang)，检索时限均为建库至2020年4月27日，检索限定题名包括关于治疗新冠肺炎预刊的文章。以中国知网(CNKI)为例，检索式是：“莲花清瘟or题名=莲花清瘟”。

1.2 方法

1.2.1 纳入和排除标准

纳入标准：莲花清瘟用于病毒感染性疾病的临床研究。排除标准：①药动学研究；②综述；③动物试验；④细胞试验；⑤无法获得全文或摘要不清晰；⑥仅注册无结果的临床试验。

1.2.2 评价过程

一人搜索并输入了文献，两人背对背进行筛选，最后两人进行交叉检查后，最终由一人提取数据。通过对研究对象进行分类后，对临床研究进行描述和分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程

通过数据库的初步检查，共获得125篇文献，其中中国知网72篇，中国万方33篇，中国维普18篇，其中67篇经过重复检查获得。浏览摘要和全文后，最终选择其中的42篇纳入研究(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献特征

通过对初审中67篇文章的发表时间进行分析，可以看出《莲花清瘟》有关病毒感染性疾病的文献研究始于2006年(n=1,1.54%)开始发表，主要是2010年以后(n=60，89.55%)，2015年发表研究最多(n=10，14.92%)。根据对研究病毒分布的分析，在研究病毒感染性疾病时，莲花清瘟涵盖了8种病毒，具体研究特征见表1。其中流感病毒23篇，水痘-带状疱疹病毒(Varicella-Zoster Virus，VZV)3篇，手足口病病毒(Foot-and-mouth Disease Virus，FMDV)5篇，柯萨奇A组病毒(Coxsackiegroup A Virus,Cox-A)2篇，呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Viruses,RSV)1篇，严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severe Acute Respiratory Syndromes-Coronaviruses-2，SARS-CoV-2)3篇，呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Viruses,RSV)1篇，单纯性疱疹病毒(Herpes Simplex Virus，HSV)1篇，单纯性疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)1篇，检索到莲花清瘟相关安全性研究3篇，共纳入研究42篇。

表1 纳入研究病毒谱特征

2.3 有效性研究

2.3.1 流感(未分型)

纳入流感(未分型)的研究18篇。此中涉及小儿流感2篇，非小儿流感16篇。2015年邹龑[3]等观察莲花清瘟治疗流感的效果。其中一组(n=150)服用莲花清瘟胶囊，另一组(n=150)服用AMGA胶囊。莲花清瘟组中医证候总有效率为81.3%，临床症状总有效率为80.7%，解热作用总有效率为84.7%，显着高于AMGA组(分别为58.7%，64.7%，63.3%)且差异有统计学意义(P<0.05)。这项研究表明莲花清瘟对流感有很好的疗效。2020年王勇等开展了一项关于治疗儿童流感病毒感染的回顾性分析[4]。试验将124例患儿按照1:1随机分为以下2组：① 采取(n=62)服用奥司他韦来作为单药组，② 联合组(n=62)在单药组的基础上加用莲花清瘟。回顾结局包括，平均体温降低时间、总有效率、继发症的发生概率，结果在联合组中，其主要结局指标单药组和联合组的解热疗效与中医证候相比结果分别是(X2=5.522,P=0.019),(X2=5.035,P=0.025),差异有统计学意义(P<0.05)。奥司他韦(Oseltamivir)组继发疾病发生率(6.45%)比联合应用莲花清瘟组(3.23%)高(P>0.05),联合应用莲花清瘟组治疗后IL-17与NO、IFN-γ的变化更为明显。这项研究结果表明莲花清瘟胶囊联合奥司他韦治疗儿童流行性感冒时,疗效确切,可以普遍耐受。

2013年郑晓辉等[5]介绍了一篇莲花清瘟用于儿童流感的回顾性观察研究。在这项研究中，招募了128名儿童，分为莲花清瘟组和双黄连组。回顾结局包括，肌肉酸痛症状评分、平均退热时间、疗程时间、复发率、有效率、以及给予物理降温的比例。在2组中其主要结局指标，莲花清瘟组和双黄连组的总有效率分别为93.75%和90.63%，但两组之间无显著性差异(P>0.05)。两组发烧总有效率分别为85.94%和62.50%，(P<0.05)，观察组与对照组的平均感冒恢复时间分别为(49.38±12.88)h，(53.96±11.79)h，P<0.05。无严重不良反应发生。该研究可以得出双黄连与莲花清瘟在治疗儿童流行性感冒的总有效率无明显差异的结果，但是在缓解发热和缩短治疗时间方面，莲花清瘟胶囊表现出了良好的临床疗效。

2012年李贞等[6]报道了一篇回顾性分析。研究对象是病毒性发烧患者。以推荐的每日临床剂量给患者服用清开灵和莲花清瘟。结果显示头痛总有效率为96.7%；咽痛为92.3%；发烧为93.3%；咳嗽为89.3%；鼻塞为96.7%；肌肉酸疼为98%，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3.2 流感A型

纳入甲型流感共5篇。2010年庞学智[7]等介绍了一篇关于甲型H1N1流感的回顾性分析。为观察莲花清瘟联合痰热清，穿琥宁和阿奇霉素(Azithromycin)用于治疗甲型H1N1流感的疗效，共28例患者均按照临床推荐的每日剂量联合应用以上药物。结果该方案的治疗总有效率为92.96%，(P<0.05)，临床症状改善的时间与恢复正常体温的平均时间都是2.5d。该研究通过以上的联合用药发现此方案对流感的疗效显著，但对于其联合用药的安全性尚需要纳入更多的临床数据，用于规范化合理化用药方案。

2009年李宝法[8]等报道了甲型H1N1流感的患者服用莲花清瘟的疗效,患者的平均发烧减少的时间和病毒核酸变为阴性的时间与达菲(oseltamivir)相似，但两组之间无显着差异(P>0.05)。说明在对H1N1的治疗上，莲花清瘟与达菲具有相同的作用。2011年刘学冠[9]等报道了一篇有关甲型H1N1的回顾性分析。该研究有36位受试者，男性21位，女性15位。招募的受试者都使用莲花清瘟和痰热清进行治疗。对于体温高于39℃的患者，采取肌内注射适量的安痛定。所有患者的体温均在72小时内降至正常。对患者进行查体，其咽部、舌苔、扁桃体、淋巴结、心肺均明显改善，以上结果证明莲花清瘟联合痰热清能起到相互协同的作用，对甲型H1N1流行性感冒有明确的疗效，且安全性较好并无不良反应的发生。

2018年李生贤[10]等回顾性分析了有关甲型流感的治疗。血液分析显示白细胞计数低，淋巴细胞比例高。胸部X线检查显示肺纹理正常，无阴影，所有患者均被诊断为甲型流感。值得一提的是，该治疗方案将患者按体重分组。在单药组中，仅使用磷酸奥司他韦，联合组在单药组的基础上，加入莲花清瘟颗粒剂。结果联合组和单药组的有效率分别为95.35%和85.75%(X2= 4.14136，P<0.05)。该研究提示对患者的药物使用剂量需严格按照体重进行分组。

2017年陈丽云[11]等介绍了一篇莲花清瘟胶囊抗流感病毒的回顾性分析。研究对象共94名患者，按照1:1随机分为2组。其中奥司他韦组(n=47),莲花清瘟组(n=47)。血液分析显示末梢血白细胞计数(4.3～10.1)×109/L，2组的病毒核酸检测转阴中位时间均为3d，病毒阴性率分别为91.49%和57.45%，(P<0.05)。病人3d后，CT检查影像学仍显示进展的莲花清瘟组有4人，奥司他韦组有20人。奥司他韦组的CRP、TNF-α、IL-6高于莲花清瘟组，而CD4+/CD8+则低于莲花清瘟组(P<0.05)。故研究发现莲花清瘟联合磷酸奥司他韦具有改善症状或减少病毒转阴率的时间，但其联合用药的安全性尚需纳入更多的临床数据。

2.3.3 带状疱疹

本文共检索到莲花清瘟用于水痘-带状疱疹病毒文章共3篇。水痘由VZV(Varicella-Zoster Virus)引起，VZV的传染性强，可通过呼吸道传播。

2019年唐春翊[13]等进行了一项随机对照临床研究，以观察莲花清瘟治疗成人水痘的疗效。对照组(n=29)只接受更昔洛韦钠和喷昔洛韦，联合组(n=28)加用莲花清瘟。其中有一例为感染此病的孕妇，可能引起水痘先天性综合症，包括卡他症状、脑异常、皮肤疤痕化等。主要结局指标其中2组总有效率分别为92.86%和68.97%(P<0.05)。该研究显示此方案，对水痘的临床疗效显著，但该研究纳入的病例较少，且对于孕妇的安全性研究尚无，故需纳入更多临床数据。

2015年方华珍[14]介绍了一篇有关带状疱疹的回顾性分析。共纳入70例患者,患者情况：①年龄为18～60岁；②病程小于1周，为急性发病；③皮损处出现了双侧分布的簇集性水疱。其中观察组予以莲花清瘟胶囊治疗，此外给予青黛醋调外敷，外敷厚度，敷药范围按照临床推荐用法进行，干燥后更换每日3～5次；对照组(n=35)给予acyclovir。两组均用了10天的疗程。之后，观察PHN的发生和持续时间。主要结局指标中，2组总有效率分别为94.29%和77.14%，PHN观察组的发生率为5.71%，持续时间为(5.501.25)周，对照组为28.57% 和(15.974.06)周。2组在PHN上的表现上，观察组明显更优(P<0.01)。这项研究表明，此联合方案对带状疱疹有一定的治疗作用。

2012年鹿艳群等[15]通过随机对照临床研究莲花清瘟胶囊对带状疱疹的作用。该研究通过筛选，共纳入50名符合条件的受试者。一组采用莲花清瘟和阿昔洛韦(n=26)。另一组(n=24)用阿昔洛韦。主要结局指标显示2组总有效率分别为92.3%，79.2%，(P<0.05)。莲花清瘟组PHN的发生率明显低于阿昔洛韦组(P<0.01)。这项研究表明，莲花清瘟在治疗带状疱疹方面具有重要的作用。

2.3.4 手足口病

共检索到5篇莲花清瘟，用于手足口病的治疗。其中3篇为联合用药治疗手足口病，2篇单用莲花清瘟。手足口病是一种由FMDV(foot-and-mouth disease virus)引起的传染病，其中多数是由EV71和CoxA16导致的，大多数严重病例是由EV71导致的。患者多是儿童，其中三岁以下的儿童发生此疾病的概率最高。病人是感染源，传播方式很多，但主要通过呼吸道和紧密的接触而导致的感染。

2015年王敬君[16]等开展了一项治疗手足口病的前瞻性研究，将患者分为3组，其中莲花清瘟共(n=51)、利巴韦林共(n=49)、联合用药治疗共(n=54)，比较3组在FMDV感染者中的疗效。3组患儿分别从病史的长短、性别的不同、年龄的大小等方面去比较，(P>0.05)。结果文章采用t检验对主要结局指标进行分析，3组的病毒核酸转阴时间分别为(5.6±1.3)d,(5.5±1.6)d,(4.4±1.4)d,(P<0.01),差异均有统计学意义。该研究认为莲花清瘟对感染FMDV的患者具有明确的拮抗作用，但在患儿的病程、性别、年龄方面无统计学意义。

2010年王新国[17]等也回顾性分析了有关手足口病的治疗。患者共分为两组，分别为莲花清瘟组和利巴韦林组，主要的结局指标如：2组的皮疹，发烧以及其它临床症状的缓解时间均差距不大，两组之间无统计学意义(P>0.05)。显示莲花清瘟对感染FMDV的患者具有一定的治疗作用。结论莲花清瘟颗粒与利巴韦林治疗感染FMDV的患者一样有效。

2.3.5 疱疹性咽峡炎

检索到莲花清瘟用于疱疹性咽峡炎共2篇。疱疹性咽峡炎是一种由Cox-A引起的急性传染性咽炎，也可能是由埃可病毒30引起的。该病是散发性或流行性的，查体时多发现喉咙肿大，咽峡部出现小疱疹，口中流涎等。

2015年马淑珍等[18]介绍了一篇有关疱疹性咽峡炎的回顾性研究。研究将患者按照1:1随机分为2组，单药组(n=45)采取抗病毒治疗；联合组(n=45)加服莲花清瘟。主要结局指标显示2组总有效率分别为71.1%、93.3%,(P<0.05)。该文章，在随机临床对照试验的条件下，对莲花清瘟联合抗病毒药提出了合理的想法，最终发现此用药方案治疗疱疹性咽峡炎疗效显著。2017年王燕玲等[19]采用随机对照的方法。其中联合用药组(n=54)采用利巴韦林及莲花清瘟口服；单药组(n=54)只采用利巴韦林，其治疗剂量和疗程都和联合用药组相同。主要结局指标显示联合用药组和单药组总有效率分别为96.3%、87.0%,(X2=3.97，P<0.05)差异具有统计学意义。该研究认为莲花清瘟对于疱疹性咽峡炎有一定的治疗作用，但对其安全性的研究很少，尚需纳入更多的临床数据，去完善治疗方案。

2.3.6 呼吸道合胞病毒感染

检索到莲花清瘟用于呼吸道合胞病毒感染文章1篇。RSV(Respiratory Syncytial Viruses)起初是由Morris于1956年从患有鼻伤风的黑猩猩中分离出来的。发现在实验室中，RSV可以将病理的组织细胞融合成多核巨细胞，因此被称为呼吸道合胞病毒。RSV具有一种血清型，分为亚型A和亚型B。

2018年石群[20]等报道了一篇有关呼吸道合胞病毒感染的回顾性分析。在单药组(n=53)中，使用了利巴韦林气雾剂。联合组(n=53)加服莲花清瘟。2组疗程均为7d。2组临床疗效相比，联合组明显更优(Z=2.253,P<0.05)。其中单药组病人血清中IL-12和IFN-γ的含量低于联合组(P<0.05)。除此之外，单药组血清中IL-4和IL-10的含量也高于联合组(P<0.05)。该研究对于患者的血清情况进行了数据分析，分别从IL-12和IFN-γ、IL-4和IL-10这些方面，对用药前后的组内与组间进行了对比和统计分析，进而得出结论，此联合方案可有效治疗感染RSV的患者。

2.3.7 疱疹性口腔炎

检索到莲花清瘟用于疱疹性口腔炎1篇。疱疹性口腔炎是婴儿和幼儿中常见且经常发生的疾病。它起初由单纯疱疹病毒或细菌感染引起。在疱疹破裂后很容易与一些需氧菌合并感染。

2020年付东旭[21]等介绍了一篇有关疱疹性口腔炎的回顾性分析。符合筛选条件的共80人，分2组，其中A组接受Adenosine治疗(n=40),B组(n=40)在A组基础上加用莲花清瘟颗粒。2组疗程均为7d。主要结局指标显示B组患者发烧与疱疹的改善时间分别为(2.78±0.31)d、(3.47±0.39)d,均早于A组的(3.35±0.35)d、(4.36±0.43)d,(P<0.05)。除此之外，该研究还发现B组用药后血液中TNF-α与CRP的含量较用药前虽然有所上升，但仍然低于A组(P<0.05)。A、B组治疗后有效率为80.00%、97.50%，(P<0.05)。此研究通过对发烧消退时间和疱疹消退时间的对比发现B组疗效优于A组，之后还从TNF-α与CRP等方面对其血液炎症因子进行了检测，也发现B组的效果好于A组，从而得出了莲花清瘟联合腺苷阿糖苷在治疗疱疹性口炎方面具有较好的临床效果的结论。

2.3.8 单纯疱疹病毒性角膜炎

检索莲花清瘟用于单纯疱疹病毒性角膜炎文章1篇。HSK(Herpes Simplex Keratitis)是一种致盲性眼病，具有多发性和区域性，在角膜病中目前居首位。近年来，HSK的流行在国内外都在增加和恶化。病原体是单纯疱疹病毒Ⅰ型。由于病程延长，大多数患者的视力都产生了障碍。

2014年谢有良[22]等介绍了一篇有关单纯疱疹病毒性角膜炎的回顾性分析。患者情况：①浅层型占(25.6%)深层型占(36.7%)深层无溃疡型占(37.7%)。②初发病例占(73.3%)复发病例占(26.7%)。试验将患者按1:1分为2组，其中单药组(n=30)给予1%阿昔洛韦,联合组(n=30)加用莲花清瘟。2组疗程均为10d。结果:联合组好转率和无效率分别为96.67%和15.00%,单药组为80.33%和36.36%(P<0.05),差异有统计学意义。该文章通过对病毒性角膜炎进行分类，选取了患有HSK的患者，从而避免了其他病毒对该研究的干扰，接着采取随机对照的临床研究，发现联合莲花清瘟治疗优于单药治疗，从而得出莲花清瘟用于HSK疗效确切的结论。

2.3.9 COVID-19

本文纳入的莲花清瘟用于COVID-19的文章共3篇。2020年黄麟杰[12]等对入院的新冠肺炎患者按照诊疗方案治疗，所有患者均接受莲花清瘟胶囊治疗，以减轻炎症及不适反应，提高机体的抗病毒能力，改善已经出现的临床症状。其中有3例患者的体温没有降低反而持续升高，持续时间为3d或更长，后加用痰热清注射液治疗，体温恢复正常。除此之外，另有16例病人加用了血必净去应对出现胸部CT明显进展的情况。研究认为中药联合用药方案可能缩短普通型患者的住院时间，但该研究中纳入的样本量较少，且无危重症患者，尚需纳入更多病例，开展前瞻性，随机对照临床研究，进一步评估用药方案的安全性和有效性。

2020年凌晓颖[26]等在莲花清瘟中发现了67个潜在作用靶点，主要成分与新冠病毒的Mpro、ACE2有较好的结合能力，其中与Mpro结合能力中槲皮素为(-7.7kcal/mol)、β-谷甾醇为(-7.0kcal/mol)、木犀草素为(-7.7kcal/mol)均小于-7.0kcal/mol，表明结合能力较好。甘草次酸、豆甾醇与ACE2有较好的结合能力。反映了莲花清瘟可能通过这些靶点对新冠肺炎的产生治疗作用。2020年李红蓉[27]等先前的药效学研究已证实，莲花清瘟可以显著抑制SARS CoV的体外活性和MERS CoV的活性。最新研究表明，金银花和连翘可通过阻断人类ACE和SARS-CoV-2的多个结合位点来减少病毒对宿主细胞的损害。来自广州医科大学附属第一医院呼吸疾病国家重点实验室的新型冠状病毒发现，莲花清瘟可以显著抑制新型冠状病毒的活性，减少细胞中的病毒含量，并抑制细胞因子的过度活化。

2.4 安全性研究

检索到安全性研究3篇。其中2篇是有关个人案例的报道，1篇是关于安全性的系统分析。2019年那仁其木格等[23]对以往一年的病毒性感冒患者进行了安全性调查。全部病人均给予莲花清瘟。结果共有91个病人实现痊愈，84个病人病情显著改善，13个病人出现不良反应(胃肠道不适6个，嗜睡7个)。该研究认为莲花清瘟用于病毒性感冒的效果确切，不良反应的发生较少，且无严重不良反应发生。一例患者[24]因同时使用藿香正气滴丸和莲花清瘟胶囊导致的过敏反应,另一例患者[25]服用莲花清瘟胶囊后出现胃肠道不良反应，诉饭后已缓解。研究显示莲花清瘟对于病毒性感冒的安全性较好，但临床上对于其他病毒感染性疾病的安全性研究较少，尚需要纳入更多的临床病例，进一步研究其用药的安全性。

3 讨论

本文发现莲花清瘟用于病毒感染性疾病研究共覆盖8种病毒，分别是流感病毒、SARS-CoV-2、VZV、FMDV、Cox-A、RSV、HSV、HSV-1。研究发现：①有效性研究，莲花清瘟对于流感病毒、SARS-CoV-2、VZV、FMDV、Cox-A、RSV、HSV、HSV-1均显示出临床疗效，对于COVID-19，一篇回顾性研究显示莲花清瘟对于普通型COVID-19患者的退热率达95.77%，且无严重不良反应，但对于危重型患者的疗效尚不明确，尚需纳入更多的临床研究。一篇药理学报道发现莲花清瘟有作用于新冠肺炎靶点的有效物质，可能对新冠肺炎产生治疗作用。另已证实莲花清瘟可抑制新冠病毒活性，减少细胞中的病毒含量。②安全性研究，根据以往报道，莲花清瘟在治疗过程中，可能引起的不良反应，分别有胃肠道不适、嗜睡、过敏反应，在用药过程中需注意监测。③药物相互作用，仅有一案例，叙述该患者同时服用藿香正气滴丸和莲花清瘟胶囊，致其过敏，但单独服用这两种药物并未出现此类情况，经查，该患者为易过敏体质。建议用药时，需关注患者的自身情况，警惕不良反应的发生。④抗病毒机理，2016年曾丽娟等[28]通过对莲花清瘟拆方中发现麻杏石甘汤抑制了NF-KB-p65信号通路的磷酸化表达,具有直接抗病毒流感作用。

莲花清瘟作为抗病毒药物，已被纳入COVID-19的《诊疗指南》，就目前的治疗效果来看，莲花清瘟对于普通型COVID-19的患者的退热效果显著。期待更多地用于危重型COVID-19患者的临床数据，进一步改善用药方案，为患者缩短治疗时间，提高治愈率。