调经益卵方改善卵巢储备功能低下并薄型子宫内膜的疗效观察

李靖雯， 张帆

（1.广州中医药大学研究生院，广东广州 510405；2.广州中医药大学附属茂名中医院，广东茂名 525000）

卵巢储备功能低下（decreased ovarian reserve，DOR）是指40岁以下女性生殖能力下降，卵巢内可募集卵泡的数量、质量不同程度降低，卵巢不同程度萎缩变小，过早出现月经紊乱、烘热汗出、情绪失调等围绝经期的表现[1]。薄型子宫内膜是指卵泡成熟时（直径≥18 mm），或人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射日通过B 超评估子宫内膜厚度≤7 mm[2]，薄型子宫内膜不利于胚胎的植入，是每一个备孕妇女监测卵泡时需关注的指标之一。DOR患者因体内激素分泌不足和生殖系统血流问题等与子宫内膜容受性密切相关，临床上常合并出现。张帆教授主张中西医结合，发挥各自优势，临床上运用调经益卵方改善DOR 中不良子宫内膜容受性，取得满意疗效。本研究进一步采用随机对照试验，评价调经益卵方治疗脾肾两虚夹瘀型DOR 并薄型子宫内膜患者的临床疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象及分组选择2019年1月至2020年1月就诊于茂名市中医院，明确诊断为DOR，并于经间期成熟卵泡时（直径≥18 mm）子宫内膜厚度≤7 mm 的患者，共60 例。采用SPSS 20.0 统计软件生成随机数字，按照奇偶数将患者随机分为治疗组和对照组，每组各30例。

1.2诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 DOR诊断参照2016年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）的女性卵巢功能下降指南、《实用妇科内分泌学》[3]及2015年《卵巢低反应专家认识》[1]制定：①年龄介于18～40 岁；②症状：月经量减少、月经期缩短、甚则闭经及出现潮热汗出、易激动烦躁等围绝经期症状；③血清性激素：10 mU/mL＜卵泡刺激素（FSH）＜40 mU/mL，或抗缪勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）＜1.1 ng/mL或双侧窦卵泡数＜5个。薄型子宫内膜诊断参照文献[2，4]：经间期行阴道彩超示卵泡成熟（直径≥18 mm）时子宫内膜≤7 mm。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]及《妇科疑难病·现代中医诊断与治疗》[6]，拟定脾肾两虚夹瘀证的辨证标准：月经量少，月经期缩短，闭经，月经色暗伴血块，或伴经行腹痛，腰膝酸软，恶寒肢冷，大便溏薄，舌暗淡或伴瘀点瘀斑，苔薄，脉沉涩。

1.3纳入标准①符合上述DOR及不良子宫内膜容受性的诊断；②入组前3 个月未予西医激素治疗；③自愿参加本研究，依从性较好，并签署相关知情同意书的患者。

1.4排除标准①不符合上述DOR及不良子宫内膜容受性诊断标准的患者；②不符合上述脾肾两虚夹瘀证辨证标准的患者；③合并有乳腺增生、乳腺纤维瘤、乳腺恶性肿瘤等乳腺疾病的患者；④合并有子宫腺肌病等雌激素依赖性疾病的患者；⑤合并有心肺或其他内科重大疾病的患者；⑥不愿意参加本研究，或依从性差，未按规定进行治疗的患者。

1.5治疗方法

1.5.1 对照组 给予西医常规治疗：①在月经第5 天（或黄体酮撤退性出血后）给予戊酸雌二醇（商品名：补佳乐，德国Bayer Vital Gmbh 生产，批准文号：国药准字J20080036）口服，每次1 mg，每天1次，连服21 d；在补佳乐服用第17天口服黄体酮胶囊（商品名：益玛欣，浙江仙琚制药股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20041902），每次100 mg，每天2次。②在月经第5天给予枸橼酸氯米芬片（商品名：法地兰，高特制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20140688）口服，每次100 mg，每天1次，连服5 d。

1.5.2 治疗组 在西医常规治疗基础上加用调经益卵方治疗。方药组成如下：熟地黄15 g、山茱萸15 g、党参15 g、川续断15 g、菟丝子15 g、女贞子15 g、茯苓15 g、桑寄生15 g、山药15 g、益母草15 g、丹参15g、桑椹15 g。经后期（月经第3～12天）宜补肾健脾、调补冲任，兼以活血，服用调经益卵方；经间期（月经第13～15 天）宜促进阴阳转化，疏通冲任气血，在调经益卵方的基础上加泽兰15 g、当归8 g、香附15 g；经前期（月经第15～28天）为阴充阳长，宜温补脾肾阳气、调理气血，在调经益卵方的基础上加杜仲15 g、巴戟天15 g、当归8 g；行经期（月经第1～3 天）宜偏重活血调经，在调经益卵方的基础上加香附15 g、当归10 g、川芎6 g。以上所用药物均由茂名中医院门诊中药房提供。每日1剂，水煎煮至300 mL，分早晚2次温服。

1.5.3 疗程 2组患者均连续治疗3个月经周期。

1.6观察指标

1.6.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]制作中医证候积分表，包含月经评分（经期延后、经量减少、月经色质）和非月经评分（小腹疼痛、畏寒肢冷、腰膝酸软、五心烦热、纳差、便溏），每一项按程度的无、轻、中、重4级分别赋值0、2、4、6分，观察2组患者治疗前及治疗3个月经周期后的证候积分变化情况。

1.6.2 血清性激素水平检测 在月经来潮（黄体酮撤退性出血）第3 天抽取静脉血3 mL，检测FSH、AMH、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（E2）水平。观察2 组患者治疗前及治疗3 个月经周期后FSH、AMH、LH和E2等血清性激素水平的变化情况。

1.6.3 彩超相关指标检测 所有纳入患者行卵泡监测，当卵泡直径≥18 mm 时，观察2 组患者治疗前及治疗3个月经周期后的子宫内膜厚度、子宫内膜动脉血流参数[阻力指数（RI）及搏动指数（PI）]等彩超相关指标的变化情况。

1.6.4 安全性评价 观察2 组患者治疗过程中的药物不良反应发生情况，评价2组的安全性。

1. 6. 5 随访情况 在治疗结束3 个月后进行随访，观察2组患者的妊娠情况。

1.7疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[5]。临床痊愈：治疗后月经周期、经量和经期恢复正常，其他症状消失，证候积分减少≥90%。显效：治疗后月经周期恢复（28±7）d，经量较前增多，经期恢复7 d内，其他症状消失或明显减轻，70%≤证候积分减少＜90%。有效：治疗后月经周期、经量和经期较治疗前改善，其他症状较治疗前减轻，30%≤证候积分减少＜70%。无效：治疗后症状、体征均无明显改善甚或加重，证候积分减少＜30%。证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。总有效率=（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）/总病例数×100%。

1.8统计方法采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（x±s）表示，治疗前后组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较治疗组30 例患者的平均年龄为（32.57±4.50）岁，平均病程为（11.23±4.80）个月，平均孕次为（1.50±1.20）次，平均产次为（0.73±0.83）次。对照组30例患者的平均年龄为（32.30 ± 4.89）岁，平均病程为（11.60 ± 4.79）个月，平均孕次为（1.43 ± 1.07）次，平均产次为（0.63±0.76）次。2 组患者的年龄、病程、孕产次等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后血清性激素水平比较表1结果显示：治疗前，2 组患者血清FSH、LH、E2及AMH 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者FSH、LH 水平明显降低，E2、AMH 水平明显提高，差异均有统计学意义（P＜0.05），且治疗组在降低FSH 水平及提高E2、AMH 水平方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而在降低LH 水平方面，2 组差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组卵巢储备功能低下（DOR）并薄型子宫内膜患者治疗前后血清性激素水平比较Table 1 Comparison of serum levels of sex hormones in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s）

表1 2组卵巢储备功能低下（DOR）并薄型子宫内膜患者治疗前后血清性激素水平比较Table 1 Comparison of serum levels of sex hormones in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

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表2 2组卵巢储备功能低下（DOR）并薄型子宫内膜患者治疗前后子宫内膜厚度比较Table 2 Comparison of the endometrial thickness in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s，mm）

表2 2组卵巢储备功能低下（DOR）并薄型子宫内膜患者治疗前后子宫内膜厚度比较Table 2 Comparison of the endometrial thickness in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s，mm）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

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表3 2组卵巢储备功能低下（DOR）并薄型子宫内膜患者治疗前后子宫动脉血流PI和RI比较Table 3 Comparison of endometrial arterial blood flow parameters of PI and RI in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s）

表3 2组卵巢储备功能低下（DOR）并薄型子宫内膜患者治疗前后子宫动脉血流PI和RI比较Table 3 Comparison of endometrial arterial blood flow parameters of PI and RI in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

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2.3 2组患者治疗前后子宫内膜厚度比较表2结果显示：治疗前，2组患者子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者子宫内膜厚度均较治疗前明显增加（P＜0.05），且治疗组的子宫内膜厚度较对照组增加更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2. 4 2组患者治疗前后子宫动脉血流PI和RI比较表3结果显示：治疗前，2组患者子宫动脉血流PI 和RI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者子宫动脉血流PI 和RI 均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 2组患者治疗前后中医证候积分比较表4结果显示：治疗前，2组患者的月经评分、非月经评分和中医证候总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者的月经评分、非月经评分和中医证候总分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且治疗组的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 2组患者临床疗效比较表5结果显示：治疗3 个月经周期后，治疗组的总有效率为86.7%（26/30），对照组为63.3%（19/30），组间比较（χ2检验），治疗组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组卵巢储备功能低下（DOR）并薄型子宫内膜患者治疗前后中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s，分）

表4 2组卵巢储备功能低下（DOR）并薄型子宫内膜患者治疗前后中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores in DOR patients with thin endometrium of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

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表5 2组卵巢储备功能低下（DOR）并薄型子宫内膜患者临床疗效比较Table 5 Comparison of clinical efficacy in DOR patients with thin endometrium of the two groups after treatment [例（%）]

2.7药物不良反应情况治疗过程中，治疗组出现便溏3 例，恶心欲呕2 例，对照组出现头晕5 例，恶心欲呕3例。经对症处理及调整服药时间后，症状均能缓解，均无脱落病例，总体用药安全。

2. 8随访情况在治疗结束3 个月后进行随访，治疗组妊娠10 例，妊娠率为33.3%；对照组妊娠3 例，妊娠率为10.0%，组间比较（χ2检验），治疗组的妊娠率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

近年来，随着不孕不育群体的增长，健康意识及体检意识的提高，发现卵巢储备功能低下（DOR）及不良子宫容受性的比率逐年上升。研究表明，导致DOR 及不良子宫内膜容受性病因重合，常与年龄、内分泌紊乱、宫腔多次操作史相关[7-8]，且促排药物的广泛应用，抑制了子宫内膜生长[9]，临床上常见两病一起发生。西医治疗多通过补充雌孕激素、增加子宫内膜血流、促进子宫内膜再生等途径改善卵巢功能及子宫内膜容受性，但容易出现药物不良反应以及增加子宫内膜进一步损伤的风险。

张帆教授通过总结多年治疗DOR 并薄型子宫内膜患者的临床经验，认为该病与“肾”“脾”“瘀”等密切相关。在祖国医学中，女性月经来潮受“肾-天癸-冲任-胞宫”轴的影响，与现代医学的“下丘脑-垂体-卵巢”生殖轴有着异曲同工之妙[10]。肾为首位，为发病之根本，系胎之主。脾为后天之主，能化生水谷之精以补充先天之精不足，脾肾相互滋养。脾肾亏虚，则气不足，无力推动全身血液运行，导致瘀血内生，血瘀阻滞经络，进而影响精血滋养冲任、胞宫，从而阻碍了子宫内膜的生长。基于这一病机认识，张帆教授常以调经益卵方为基础方进行分期治疗。该方是在归肾丸的基础上进行化裁，是在熟地黄、山茱萸、菟丝子、川续断、女贞子等补肾填精的基础上加用山药、茯苓等健脾之品以双补脾肾，再加用益母草、丹参等活血化瘀之品以去致病之实，既符合中医辨证论治原则，又遵从中医整体观原则，顺应月经周期的气血满溢规律，有所加减，有所侧重，在临床中取得良好的疗效。

本研究结果显示，对于DOR 并薄型子宫内膜患者，调经益卵方能有效改善女性内分泌，降低FSH、LH水平，提高E2、AMH水平，提高患者卵巢储备功能，延缓卵巢衰老进程，为妊娠奠定了良好的内分泌条件。在薄型子宫内膜方面，调经益卵方能有效增加子宫内膜厚度，降低子宫动脉血流搏动指数及阻力指数，增加子宫动脉血流，为受精卵提供良好的宫腔容受性。在中医证候方面，调经益卵方能有效改善月经及非月经脾肾两虚夹瘀型的症状，调整月经周期和经期，改善月经的量、色、质，其疗效比单纯西药治疗更佳。同时，与单纯西药治疗相比，加用中药的治疗组妇女的妊娠率提高而药物不良反应减少，值得临床推广应用。但由于本研究的样本量较少，观察时间较短，故确切的结论有待进一步深入研究。