丙型肝炎病毒的发现、结构及特征——以中学生物学为背景解读2020年诺贝尔生理学或医学奖*

张 悦 李 薪 张 敏 段一凡 李子月 龚大洁 张世虎 郑 智

（西北师范大学生命科学学院 甘肃兰州 730070）

北京时间2020年10月5日17 时，诺贝尔奖官方网站（https://www.nobelprize.org/）报道，3 位科学家哈维·奥尔特（Harvey Alter）、迈克尔·霍顿（Michael Houghton）、查尔斯·赖斯（Charles Rice）因对丙型肝炎病毒作出的卓越贡献，共同获得了2020年诺贝尔奖生理学或医学奖。

在初中8年级生物学教材中“病毒”“传染病和免疫”、高中必修1“从生物圈到细胞”、必修2“基因的本质”、必修3“免疫调节”等模块都涉及病毒相关的教学内容。为了丰富病毒教学的典型案例，巩固和扩展病毒学知识，了解3 位科学家对丙型肝炎作出的卓越贡献及其研究的艰辛道路，激发中学生学习生物学的兴趣，本文对2020年诺贝尔生理学或医学奖进行解读，具体阐述丙型肝炎病毒的发现、形态结构、命名、病毒学特征。

1 丙型肝炎的发现

病毒性肝炎是一种因肝炎病毒感染所致的肝脏炎症性疾病，也是导致肝硬化和肝癌的全球重大疾病之一，一直是医学领域讨论的热点话题。1947年，英国肝脏病专家麦卡伦（F.O MacCallum）报道至少存在2 种肝炎，即甲型肝炎和乙型肝炎。甲型肝炎主要通过粪便传播，乙型肝炎主要通过血液传播[1]。直到1963年，巴鲁克·塞缪尔·布伦博格（Baruch Samuel Blumberg）在乙型肝炎患者血液中发现了乙型肝炎病毒，随后制造了世界上第1 支乙型肝炎疫苗，最终因其对乙型肝炎作出的卓越贡献，获得了1976年诺贝尔生理学或医学奖[2]。在乙型肝炎病毒发现后10年之际，科学家史蒂文·芬斯顿（Steven Feinstone）领导的研究团队在囚犯粪便中发现了甲型肝炎病毒[3]。

随着甲型肝炎和乙型肝炎病毒的发现与鉴定及随后的疫苗成功研制，科学家认为肝炎的问题基本解决。然而，在研究输血患者的不同病毒性肝炎发病率时，哈维·奥尔特发现在排除商业和乙型肝炎抗原阳性献血者后，输血患者仍有感染肝炎的机率[4]；随后他们又进一步确认了还存在另外一种未知的、与输血相关的肝炎病毒[5]。为了证明这种推测，该团队进行了输血相关肝炎的临床和血清分析，发现了8 名肝炎患者不是由甲型和乙型肝炎病毒引起的[5]。同时，他们将患者血液注射到黑猩猩体内，发现黑猩猩也传染了这种肝炎，说明该病毒具有传染性。哈维·奥尔特团队将这种未知病毒称为“非甲非乙”型肝炎病毒[6]，为丙型肝炎病毒作出了开拓性研究，也为进一步研究这种疾病奠定了基础。与此同时，布拉德利（Daniel W.Bradley）等观察了这种病毒的形态特征，发现在肝细胞中，病毒呈颗粒状，直径约25～30 nm[8]。在后续研究中，人们进一步观察发现，在患者血清中存在的该病毒直径约为36～62 nm，有膜包被，核衣壳外的囊膜上有突起，类似瘟病毒或黄病毒[8]。

2 丙型肝炎的确诊

“非甲非乙型肝炎”这种神秘疾病的报道，引起了迈克尔·霍顿的关注。为了尽快找到病毒抗体，人们使用所有传统的病毒检测技术，但结果均以失败告终[10]。1985年，日本学者使用EBV（Epstein-Barr virus）转化法，建立了黑猩猩的淋巴母细胞系，结果产生了非甲非乙型肝炎病毒的特异抗体[10]；1989年，迈克尔·霍顿利用含非甲非乙型肝炎病原体的患者血浆，通过随机引物扩增构建了一个互补DNA（cDNA）文库，并用之对非甲非乙型肝炎患者的血清进行筛选，分离出一个cDNA 克隆，该cDNA 能编码非甲非乙型肝炎病毒相关的抗原[11]。同年，迈克尔·霍顿团队从被感染黑猩猩的血液中获取了病毒核酸片段，通过患者血清鉴定，发现该病毒来源于一种属于黄病毒家族的新型RNA 病毒，并正式将该病毒更名为丙型肝炎病毒，同时，更名由该病毒引起的肝炎为丙型肝炎[12]。这些发现开启了丙肝病毒精准化鉴定的新阶段。

3 丙型肝炎的病毒学特征

迈克尔·霍顿团队对丙型肝炎病毒研究所作出的卓越贡献，使人们能有效地检测血液和快速、准确地确诊丙型肝炎患者，避免了大量丙型肝炎病毒在人群中的传播。与此同时，为了寻找丙型肝炎病毒致病的直接证据和开发相关的治疗药物，包括迈克尔·霍顿团队在内大量研究者开始了丙型肝炎病毒在体外培养的肝细胞中复制的研究，但结果均以失败告终[9]。1996年，经查尔斯·赖斯团队证实，丙型肝炎病毒在肝细胞复制失败的原因在于缺少启动病毒复制所必需的病毒基因组末端[13]。1年后，他领导的团队成功克隆了丙型肝炎病毒末端序列，进而将这种全长的丙型肝炎病毒序列RNA 变异体注射到黑猩猩的肝脏中，结果发现，黑猩猩与慢性丙型肝炎患者具有相似的病症，最终证实了全长丙肝病毒序列具有感染性[14]。随后，在其团队的努力下，构建了丙型肝炎病毒复制子系统和可感染丙型肝炎病毒的人源化小鼠模型，研究了整个丙型肝炎病毒复制周期的HCVcc 系统等一系列工作[9]。

查尔斯·赖斯团队对丙型肝炎病毒的研究贡献，不仅认识丙型肝炎病毒学特征，而且为丙型肝炎的研究和药物开发提供了重要研究平台，随着一系列直接抗病毒药物的问世，丙型肝炎已成为人类首个通过直接抗病毒治疗治愈的病毒性疾病。但目前为止，丙型肝炎的疫苗尚未问世，丙型肝炎的研究仍在艰难中进行。相信在不久的将来，在全球科学家的共同努力下，一定会实现世界卫生组织在2030年消除丙型肝炎病毒危害的目标。虽然科研的道路坎坷，但科学家不畏艰难，在丙型肝炎病毒的研究道路上作出了卓越贡献，让后人看到了勇于探索、坚持不懈的科研精神。因此，作为中学生，要努力学好生物学基础知识，为将来生物科学研究奠定坚实基础；作为教师，应及时了解生物学前沿知识，扩展课堂知识，激发中学生学习生物学的兴趣。