速效救心丸治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的真实世界研究

姚 瑶，吕 健，谢雁鸣，孙粼希，张 东，王 欢

冠状动脉粥样硬化性心脏病是由于多种原因导致的冠状动脉粥样硬化，使冠状动脉管腔出现不同程度的狭窄，或因冠状动脉血管痉挛使冠状动脉相对供血不足，心肌细胞缺血缺氧，甚至坏死而引起的心脏疾病[1]。临床上冠状动脉粥样硬化性心脏病常见的发病原因有体虚劳倦、情志失调、饮食不节等。心绞痛和心肌梗死是冠状动脉粥样硬化性心脏病中的不同类型，当冠状动脉管腔狭窄、心肌细胞缺血缺氧时会引发心绞痛，当冠状动脉管腔堵塞、心肌细胞进一步出现坏死时会引发心肌梗死，临床上冠状动脉粥样硬化性心脏病以心绞痛和心肌梗死最为常见[2]。

速效救心丸在临床上主要应用于心绞痛发作时急救用药、冠心病心绞痛的预防与长期治疗、急性冠脉综合征(ACS)及围术期治疗[3]。现代药理学研究显示，速效救心丸能够对抗动脉粥样硬化同时保护血管内皮功能[4-6]；能够抑制血小板聚集以防止血栓形成[7]；能够舒张血管并且改善血液循环[8]；能够预防和治疗心肌缺血再灌注损伤[9]。冠状动脉粥样硬化性心脏病归属于中医学“胸痹”范畴，其主要病机是气滞血瘀。气滞会导致血液流动障碍，血瘀作为致病因素和病理产物，能阻碍血液的运行而导致发病[10]。川芎和冰片是速效救心丸的主要组成，冰片清热解毒、开窍止痛，川芎行气活血止痛。在药物吸收上，川芎能够改善血管微循环，冰片能够促进川芎的透皮及黏膜的吸收[11]。因此，二者配伍使用可以使川芎和冰片的药效发挥得更加充分，进一步达到活血行气、化瘀止痛的作用，并能够有效缓解病人的临床症状，提高病人的生活质量。

为了解真实世界中速效救心丸治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗效果，本研究基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的37家三级甲等医院的信息管理系统(hospital information system，HIS)数据库，在常规治疗基础上对使用速效救心丸与未使用速效救心丸的住院病人进行比较，通过GBM倾向性评分法平衡两者间的混杂因素后，比较使用速效救心丸与未使用速效救心丸治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病是否存在疗效差异，为后期临床实践和进一步研究提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与规范化 数据源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的大型HIS数据库，选取2001年—2015年的37家三级甲等医院的HIS数据，每条数据都有病人的一般记录、诊断记录、理化指标检查记录、医嘱记录、治疗结果。

1.2 数据纳入与提取 从37家三级甲等医院的HIS数据中，与ID号核对去重后确定共有23 575例使用速效救心丸的病人。纳入标准：主要诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病的病人，观察组(速效救心丸组)按照年龄±5岁、性别相同、入院病情相似且1∶1匹配对照组(未使用速效救心丸组)。最终观察组、对照组各纳入1 533例。

1.3 结局指标 研究治疗结局分为治愈、好转、其他、无效、死亡。现将治愈、好转编码为有效，其他、无效、死亡编码为无效，以编码后的治疗结果作为两组间比较的结局变量。

1.4 数据分析方法及统计软件 本研究采用估计GBM倾向性评分法，该方法可以更好地平衡观察组和对照组间的混杂因素，如提高研究结果的准确性。GBM倾向性评分后，分析使用速效救心丸与未使用速效救心丸对治疗结果的影响。通过建立Logistic回归模型，分组变量的回归系数值即为处理效应的估计值。采用以下3种方法：①Logistic回归，不用考虑任何混杂因素；②倾向性评分加权的Logistic回归，可平衡大部分混杂因素；③带协变量调整的倾向性评分加权的Logistic回归。有时，混杂因素不能全部被平衡，为了获得更真实的处理效应估计，可把这些协变量加入Logistic回归模型中。以上3种方法的准确性依次增加。以上分析方法通过R统计软件中的Twang包实现。

2 结 果

2.1 混杂因素分布 从常识和临床实践的角度来看，研究中可能会有一些影响研究结果的混杂因素，如表1、表2、表3中P<0.05的变量，可见大部分的合并疾病、合并用药、住院天数、费用类别、住院总费用、病危天数在两组间存在差异，这些差异可能对研究结果造成影响。因此，仅靠χ2检验可能会受到混杂变量在两组中分布差异的影响，结果并不能真正反映两组治疗结果的差异。因此，需要通过GBM倾向性评分来平衡两组间的混杂变量，得到较真实的研究结果。

表1 两组合并疾病分布情况 单位：例

表2 两组合并用药分布情况 单位：例

表3 两组住院天数、费用类别、住院总费用、病危天数分布情况 单位：例

2.2 未进行混杂因素平衡的χ2检验 经初步χ2检验显示，两组疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示观察组治疗效果优于对照组，详见表4。但混杂因素尚未进行平衡，为准确地判断速效救心丸治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的疗效，需用GBM倾向性评分法平衡两者间的混杂因素。

表4 两组治疗疗效比较 单位：例

2.3 通过GBM倾向性评分方法对两组间的协变量进行平衡 表1～表3结果显示两组间存在混杂因素，用GBM倾向性评分法对大部分的合并疾病、合并用药、住院天数、费用类别、住院总费用、病危天数进行平衡，平衡后结果见表5。可见，倾向性评分加权前，所有变量的P<0.05，倾向性评分加权后，部分协变量的P>0.05，故经倾向性评分加权后，混杂因素在一定程度上被平衡。图1可见倾向性评分加权前，几乎所有P=0，协变量在两组间分布差异有统计学意义。倾向性评分加权后，几乎所有P>0.05的协变量在两组间分布差异明显减小。从统计学方面可以认为倾向性评分在一定程度上平衡了混杂因素。

表5 应用倾向性评分加权前后协变量平衡情况

图1 倾向性评分加权前后两组K-S检验协变量平衡情况(实心点代表加权前，空心点代表加权后)

本研究使用倾向性评分法得到两组间协变量平衡程度与迭代次数间的关系，设定最大迭代次数为1 500。通过Twang包中的summary函数，可以知道，在第200次迭代的时候，两组协变量的平衡达到最优。详见图2。

图2 协变量平衡情况与迭代次数的关系图

对于绝大多数协变量，加权后效应量都有明显降低(蓝色线条所示)，部分协变量的效应量有轻度上升(红色线条所示)。故倾向性评分加权处理能够很好地平衡两组间协变量的分布差异。详见图3。

图3 倾向性评分加权前后协变量两组间效应量的变化

2.4 Logistic回归结果 采用单变量的Logistic回归，得到回归系数为1.036 0，P>0.05，表明两组治疗效果差异无统计学意义。采用不带协变量的倾向性评分加权Logistic回归，得到回归系数为-0.254 2，P>0.05，表明两组间治疗结果差异仍无统计学意义。采用带协变量的倾向性评分加权Logistic回归(无未平衡的协变量)，得到的回归系数为-0.851 0，P<0.05，可见观察组治疗效果优于对照组。

3 讨 论

3.1 GBM倾向性评分法 本研究分析真实世界中速效救心丸治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的疗效，但混杂因素的存在影响了研究的真实性，为了更好地平衡混杂因素，选择GBM倾向性评分法，使得观察组与对照组的分配更接近于随机分配的试验效果，从而得到较准确的研究结果。GBM倾向性评分法在本研究中有极大的优势，它通过不断迭代优化K-S统计量，并使其达到最小，并且不以模型拟合为标准来判定算法迭代终止的次数，而是以观察组和对照组之间协变量达到平衡为标准，直到两组协变量达到最佳平衡或匹配时终止算法[12]。但GBM倾向性评分法计算过程较复杂，并且需要严格的假设条件，它尽可能地纳入对研究结果有关的所有混杂因素，但却无法平衡未知混杂因素的影响[13]。随着可研究且符合条件变量的数量及准确性增加，会有越来越多的混杂因素被发现，通过GBM倾向性评分法会得到更真实的结果。但GBM倾向性评分法应用尚在初期阶段，需要进一步的探索及纠正。

3.2 速效救心丸治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的疗效 在我国，冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率、死亡率呈增长趋势[14]，这严重降低了人民的生活质量。速效救心丸是一种易被吸收的中药制剂，有行气活血散结的功效，能够降低动脉粥样硬化病人的血液黏稠度、促进血流通畅，从而被推荐使用[15]。在心绞痛急性发作时，速效救心丸可以镇静止痛、减轻心脏的负荷并且增加心肌的血流，能够使心脏有充足的血液供应从而起到临床治疗效果[16]。有研究显示，在治疗急性心绞痛时，使用速效救心丸的安全性优于使用硝酸甘油片，故使用速效救心丸有较大的临床优势[17]。对于急性冠脉综合征及围术期的病人，速效救心丸的短时间应用可以扩张冠状动脉、保护心肌细胞并舒张血管平滑肌[18-19]。速效救心丸的长时间应用还能够调节冠状动脉血流，降低围术期心肌梗死的发病率[20]。表1～表3显示观察组与对照组之间存在大量的混杂因素，这可能会影响研究效果，故采用GBM倾向性评分法平衡两组间的混杂因素。本研究还检验了GBM倾向性评分是否平衡了混杂因素在两组间分布的差异。假定观察组与对照组间协变量分布无差异，P值为原假设成立的独立性检验数值。如果P<0.05，两组间协变量分布差异有统计学意义；如果P>0.05，两组间协变量分布差异无统计学意义。但是在样本量足够大时，即使是微小的差异也能得到差异有统计学意义的结论，故有时P<0.05并没有很大的意义。效应量值不受样本量的影响，若效应量值小，说明两组间协变量分布较平衡。图1、图3、表5显示通过GBM倾向性评分法，两组间的混杂因素得到平衡。之后采用3种Logistic评分方法比较两组间治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的疗效差异。结果显示带协变量的倾向性评分加权Logistic回归得到的回归系数为-0.851 0，P<0.05，可认为观察组治疗效果优于对照组。

3.3 本研究的优势与不足 随着冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率和危险率逐年升高，速效救心丸的临床应用需求逐渐增加，研究速效救心丸治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的疗效可以改善病人的症状、提高病人的生活质量。本研究数据的来源可靠，研究的准确性也有较大的保障。并且此次研究选择GBM倾向性评分法，它能够更好地平衡混杂因素，使得观察组与对照组的分配更接近于随机分配的试验效果，增加研究的真实性与准确性。

但本研究也有一定的局限性，虽然采用GBM倾向性评分法平衡了大量的混杂因素，但还有一些潜在的混杂因素并不知道，这就可能对两者之间的疗效比较造成偏差。同时，病人的治疗结局即治愈、好转、其他、无效，来源于临床医生对病人病情的主观判断，存在一定的局限性，这也会对观察组与对照组的治疗效果比较形成误差。研究还需要心电图、心脏彩超、冠状动脉造影、心肌梗死等辅助检查、检验来协助诊断。并且，本研究使用的是以往收集的数据，缺少预见性，故需要大样本、前瞻性研究的数据来支持本结论。

本研究基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的37家三级甲等医院的HIS数据，通过GBM倾向性评分法对两组间的混杂因素进行处理，较好地均衡了两组间的混杂因素。经GBM倾向性评分后，带协变量的倾向评分加权Logistic回归显示差异有统计学意义，提示使用速效救心丸治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病可提高临床疗效，这为临床实践和进一步研究提供了参考依据。