琥珀酰明胶注射液的配伍安全性研究

宋文慧 李华 程志明 秦凯 睢大筼 于晓风

摘要：本研究分别将琥珀酰明胶注射液与咪达唑仑和顺阿曲库铵组成配伍药液，进行药物安全性试验。结果表明：琥珀酰明胶注射液不宜与咪达唑仑和顺阿曲库铵配伍应用。

关键词：琥珀酰明胶注射液;咪达唑仑;顺阿曲库铵

【中图分类号】R97             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）15--01

琥珀酰明胶注射液为血浆代替药品，为了给临床医生提供临床用药支持，我们将琥珀酰明胶注射液与临床药物（咪达唑仑注射液和注射用苯磺顺阿曲库铵）组成配伍药液，进行了急性毒性试验、全身过敏试验、被动皮肤过敏试验、溶血性试验、肌肉刺激性试验和局部血管刺激性试验。

1、受试药物

琥珀酰明胶注射液，500ml/瓶，长源药业有限公司生产，批号：035P2018122411;注射用苯磺顺阿曲库铵，5mg/支，浙江仙琚制药股份有限公司生产，批号：180501.1，以415ml琥珀酰明胶注射液配制成所需浓度;咪达唑仑注射液，2ml：10mg，江苏恩华药业股份有限公司生产，批号：20190101，以835ml琥珀酰明胶注射液配制成所需浓度。阳性致敏物卵白蛋白，规格：1g/瓶，由WorthingtonBiochemicalCorporation生产，批号：P2S13950，用生理盐水配制为5mg/ml。

天花粉粉末：购于长春市百全中草药店;4%氢氧化铝凝胶（500mL/瓶），HEARTBIOLOGICALTECHNOLOGYCO.LTD生产，货号：BF040。0.9%氯化钠注射液，250ml/瓶，辰欣药业股份有限公司生产，批号：1903132823

2、试验动物

昆明（KM）小鼠、DunkinHartley雄性豚鼠、健康Wistar大鼠、日本大耳白家兔（CBWR/B），

3.试验方法及结果

3.1急性毒性试验

取小鼠24只，实验前禁食12-16h，以20ml/kg尾静脉注射琥珀酰明胶注射液及其配伍药液1次，观察7日，未发现不良反应及死亡。另取60只健康KM小鼠，雌雄各半，随机分成3组，每组20只，第1组为阴性对照组（给予4%琥珀酰明胶注射液20ml/kg），第2组为琥珀酰明胶注射液与咪达唑仑配伍（琥珀酰+咪达唑仑）组，第3组为琥珀酰明胶注射液与顺阿曲库铵配伍（琥珀酰+顺阿曲库铵）组。各组小鼠均尾静脉注射（20ml/kg）琥珀酰明胶注射液及其配伍药液1次，观察15日。结果：琥珀酰明胶注射液及各配伍药均未出现急性毒性反应。

3.2全身过敏试验

分组：取36只健康豚鼠，雄性，随机分成6组，每组6只：

第1组为阴性对照组（给予4%琥珀酰明胶注射液5ml/kg）;

第2组为阳性对照组（给予0.5%卵白蛋白10mg/kg）;

第3、4组为+咪达唑仑低、高剂量组（分别给与配伍药液5、10ml/kg）;

第5、6组为琥珀酰+顺阿曲库铵低、高剂量组（分别给与配伍药液5、10ml/kg）。

各组动物进行过敏试验，详细观察每只动物的过敏反应症状，出现及消失时间。

结果：琥珀酰明胶注射液未出现过敏反应，各配伍药液组动物均出现不同程度过敏反应症状，但无一死亡。

3.3被动皮肤过敏试验

分组：取体重90～180g大鼠6只，分成6组，每组1只：

第1组为阴性对照组（给予4%琥珀酰明胶注射液5ml/kg）;

第2组为阳性对照组（足跖皮下注射5mg/ml天花粉-4%氢氧化铝凝胶混悬液各0.1ml，共0.4ml）;

第3、4组为琥珀酰+咪达唑仑低、高剂量组（分别给与配伍药液5、10ml/kg）;

第5、6组为琥珀酰+顺阿曲库铵低、高剂量组（分别给与配伍药液5、10ml/kg）。

另取24只健康Wistar大鼠，随机分成6组（同上），每组4只。

以上各组按要求进行被动皮肤过敏试验。

结果：琥珀酰明胶注射液及各配伍组两个剂量组均为阴性，表明琥珀酰明胶注射液及各配伍组对大鼠无被动皮肤过敏反应。

3.4溶血性试验

以琥珀酰明胶注射液为例：取试管8支编号，依次加入不同量的供试液、2%红细胞混悬液;第6管不加供试品溶液，作为阴性对照管;第7管不加供试品溶液，用蒸馏水代替0.9%氯化钠注射液，作为溶血的阳性对照;第8管不加红细胞悬液，作为供试品阴性对照。将各管轻轻摇匀后，置37℃恒温水浴中。记录30min及1、2、3、4、5、6hr的结果。

注射用苯磺顺阿曲库铵及咪达唑仑注射液的实验过程均同琥珀酰明胶注射液。

结果：琥珀酰明胶注射液及其配伍药液未见到明显的溶血现象发生。

3.5肌肉刺激性试验

取家兔18只，雌雄兼用（雌者无孕），受试药物组（12只）每日给家兔耳缘静脉滴注受试药物（琥珀酰明胶注射液与多巴胺配伍药液为4.5ml，其余药液均为22.5ml），对照组（6只）兔耳滴注等体积4%琥珀酰明胶注射液，每日1次，连续3日。

结果：琥珀酰明胶注射液及其与咪达唑注射液配伍药液对注射部位无明显刺激作用，琥珀酰明胶注射液与注射用苯磺顺阿曲库铵配伍对注射液部位有明显刺激作用。

3.6局部血管刺激性试验

取家兔12只，雌雄各半（雌者无孕）。每只家兔左侧后肢用强力碘消毒，将琥珀酰明胶注射液配伍药液于家兔股四头肌处注射1ml，右侧对应部位同法注射等容积琥珀酰明胶注射液作为对照。注射后48h，由耳静脉注入空气处死动物，解剖取出股四头肌，观察变化情况，并換算成相应的反应级。而后，用10%的甲醛固定后，送检病理，显微镜下观察股四头肌的炎性细胞浸润、增生及坏死情况。

结果：琥珀酰明胶注射液及其与咪达唑注射液配伍药液对局部组织血管无明显刺激作用，琥珀酰明胶注射液与注射用苯磺顺阿曲库铵配伍对局部组织血管有明显刺激作用。

4.讨论

实验结果提示琥珀酰明胶注射液不宜与咪达唑仑注射液和注射用苯磺顺阿曲库铵配伍应用。

参考文献：

[1]陈奇主编.《中药药理实验方法》人民卫生出版社，P30～31.

[2]中华人民共和国药政管理局.《中药新药研究指南（药学.药理学.毒理学）》

[3]国家药品监督管理局.《新药审批办法（1999）》

基金项目：吉林省科技发展医药健康专项（20191102015YY）