中医药多靶点治疗干燥综合征的机制研究概述

曾照富 赵敏

摘要：干燥综合征（SS）是常见的结缔组织病之一，严重影响患者生活质量，目前西医对该病的治疗效果并不理想。中医药治疗SS疗效佳、副作用少，以作用机制为切入点进行研究，不仅能详细解释中医药的治疗优势，还能为SS的治疗提供广阔的思路。因此，笔者对中医药治疗SS的机制与靶点进行归纳，拟为SS进一步治疗、研究与中医药的现代化发展提供参考。

关键词：干燥综合征;发病机制;中医药;靶点

【中图分类号】R28             【文献标识码】A             【文章编号】2107-2306（2021）15--02

干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）是常见的结缔组织病之一，中年女性发病率高，口眼干燥是其主要癥状，临床也可出现皮肤、肺、肾等器官受累引起全身表现。本病的发病机制尚未完全阐明，目前认为自身免疫系统紊乱在SS的发病过程中起着重要作用。近年来，大量临床实验证明中医药在缓解SS症状、控制病情发展方面有着一定的优势。因此，本文简要总结了SS的发病机制，系统归纳了中医药治疗SS的相关机理，以期为中医药防治SS的进一步研究提供参考。

1干燥综合征的发病机制

SS的发病机制较为复杂，涉及自身免疫、感染、遗传、神经内分泌等诸多因素。其中，最受支持的学说是“自身免疫性上皮细胞炎”。SS的病变与上皮周围淋巴细胞浸润或免疫复合物沉积有关，上皮细胞被激活后产生的自身抗原、免疫活性因子同样可以介导淋巴细胞的激活、增殖、分化与归巢，最终导致患者体内的自身免疫反应持续存在，其中干扰素（interferon，IFN）的激活，T、B淋巴细胞异常活化，促炎细胞因子分泌增多尤为重要，故目前大部分SS的治疗研究都围绕这些靶点展开。

2中医药治疗SS的机制

2.1.抑制自身免疫性炎症

2.1.1.调节细胞因子水平

细胞因子之间构成了复杂的信号网络，在SS的发病机制中起着关键作用。中医药可以影响细胞因子的表达，调节促炎因子与抗炎因子间的动态平衡。

2.1.1.1.IFN

SS患者的唾液腺和外周血中普遍存在着IFN诱导的基因表达。根据受体复合物的类型，IFN可被分类为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。无论是Ⅰ型还是Ⅱ型IFN都有激活B细胞活化因子（BAFF）、诱导B细胞激活与成熟、促进自身抗体分泌的功能，IFN与B细胞之间的这种相互作用，导致了SS患者持久的组织损伤。总的来说，IFN家族在SS的发病机制中起着关键作用。

张可可予肺肠合治的麦冬地芍汤后发现SS小鼠血清和颌下腺IFN-γ水平明显降低。说明下调IFN表达是中医药治疗SS的重要机制之一。

2.1.1.2.其他细胞因子

除IFN外，在SS患者的腺体及外周血中还可以检测到白介素、趋化因子等细胞因子的高表达，说明这些细胞因子或许也参与了SS的致病过程。IL-1可以诱导上皮细胞凋亡、活化免疫细胞、刺激靶细胞产生细胞因子^[7];IL-2、IL-4、IL-6能够促进B细胞的增殖与活化[8，9];IL-7通过调节T细胞增殖平衡可以引发或加重SS进程;而IL-10在SS中可以通过抑制抗原提呈、减少单核细胞向内皮细胞黏附的作用减轻腺体的淋巴浸润。SS患者疾病活动度与血清TNF-α、TGF-β呈正相关，说明TNF-α、TGF-β可能同样参与了SS的发病。

朱福兵用健脾化湿通络的复方新风胶囊治疗SS，结果提示该方能显著降低患者血清IL-1β、TNF-α水平，升高IL-4、IL-10水平，证明复方新风胶囊也可以调节细胞因子水平来控制疾病。

2.1.2.抑制淋巴细胞增殖活化

2.1.2.1.B淋巴细胞

B细胞在SS的发病机制中处于中心地位，很多症状的出现都与B细胞异常活化有关，如高球蛋白血症、自身抗体阳性、异位生发中心形成等。鉴于B细胞过度活化在SS发病中的重要作用，B细胞耗竭、抑制B细胞分化、下调BAFF表达已然成为了SS的治疗研究热点。

IFN是刺激BAFF的主要细胞因子，而IFN的产生又有赖于Toll样受体（TLRs）信号通路的激活，故秦源等用益气养阴祛瘀方干预SS样NOD小鼠，12周后发现中药组小鼠外周血单个核细胞（PBMC）中TLR5 mRNA和IFN-αmRNA的表达水平均低于模型组。

2.1.2.2.T淋巴细胞

虽然B细胞激活在SS发病机制中较为关键，但包裹外分泌腺上皮结构的淋巴细胞鞘中T细胞占主导地位，说明T细胞在SS发病机制中也十分重要。

CD4+T细胞在SS发病机制中的作用与Th1与Th2细胞、Th17与Treg细胞之间的动态平衡被打破后促炎细胞因子分泌过多、免疫抑制因子分泌减少有关。CD8+T细胞在SS中也有独立的致病作用，活化的CD8+T细胞被发现在活动度较高的SS患者循环中有所增加，这可能与促进IFN-γ产生有关。

张荣春用养阴清燥散瘀汤治疗SS患者，通过观察治疗前后患者PBMC中Treg、Th17比例的变化，发现该方治疗SS的机制可以调节Th17/Treg细胞平衡。

2.2.上调水通道蛋白表达

水通道蛋白（AQP）参与水在细胞膜上的快速运输，AQP5是迄今为止唯一被明确显示在唾液分泌过程中起主要作用的AQP。泪腺和唾液腺腺泡细胞顶膜上AQP5浓度的降低可以减少SS患者的泪水和唾液流量，存在抗AQP抗体患者的干燥症状也更为严重。

林青选用黄芪-丹参药对使SS大鼠颌下腺AQP5表达上调、唾液流量增多，提示可通过调节AQP表达防治本病。

2.3.阻断相关信号通路

2.3.1.NF-κB通路

核因子κB（NF-κB）通过影响促炎细胞因子的转录，参与多种细胞对刺激的反应，特别是免疫反应和炎症反应，NF-κB在胞浆内与抑制性蛋白IκB结合形成三聚体复合物，被刺激后，激活IκB激酶（IKK），导致IκB降解、NF-κB被激活。大量证据表明SS患者唾液腺上皮细胞具有NF-κB持续激活的特点，且NF-κB有抑制水通道蛋白AQP5表达的作用，证明NF-κB活化在SS的发病机制中起着重要作用。

朱福兵试验观察表明复方新风胶囊可以通过降低miR-155水平，减少对负性调控分子SC0S1的抑制，从而阻止IκB降解，促进NF-κB降解。

2.3.2.PD-1/PD-L1通路

程序性死亡-1（PD-1）及其配体PD-Ls对T细胞受体介导的淋巴细胞增殖和细胞因子分泌具有负调节作用。有研究发现，SS患者唾液腺上皮细胞和浸润的淋巴细胞中PD-1与PD-L1表达上调，可启动负反馈调节机制，抑制PD-L1反而增加NOD小鼠唾液腺内淋巴细胞数量，加速SS样病变。

3讨论

大量研究发现，中医药可以干预多条信号通路、抑制自身免疫性炎症、上调水通道蛋白表达，從而改善患者口干眼干、乏力等症状，这也说明了中医药具有多途径、多靶点治疗SS的独特优势。但目前的中医研究仍存在一定的局限性。未来SS的中医药研究仍需将中医理论与现代生物学技术的结合，进一步探讨中医药的作用机理，这不仅为SS的治疗提供了新的策略，也为中医药的发展提供了广阔的前景。

参考文献：

[1] Ramos-Casals M， Brito-Zeron P， Siso-Almirall A， et al. Primary Sjogren syndrome[J]. BMJ， 2012，344：e3821.

[2] Brito-Zeron P， Baldini C， Bootsma H， et al. Sjogren syndrome[J]. Nat Rev Dis Primers， 2016，2：16047.

[3] 马晴， 薛鸾. 中医药治疗干燥综合征临床疗效的文献Meta分析[J]. 现代中西医结合杂志， 2015，24（02）：125-128.

[4] Brito-Zeron P， Retamozo S， Gheitasi H， et al. Treating the Underlying Pathophysiology of Primary Sjogren Syndrome： Recent Advances and Future Prospects[J]. Drugs， 2016，76（17）：1601-1623.

[5]Nocturne G， Mariette X. Advances in understanding the pathogenesis of primary Sjogren's syndrome[J]. Nat Rev Rheumatol， 2013，9（9）：544-556.

[6] 张可可. “肺肠合治法”调控神经肽VIP治疗干燥综合征的实验研究[D]. 南京中医药大学， 2016.

[7] Yamada A， Arakaki R， Kudo Y， et al. Targeting IL-1 in Sjogren's syndrome[J]. Expert Opin Ther Targets， 2013，17（4）：393-401.

[8] Gui L， Zeng Q， Xu Z， et al. IL-2， IL-4， IFN-gamma or TNF-alpha enhances BAFF-stimulated cell viability and survival by activating Erk1/2 and S6K1 pathways in neoplastic B-lymphoid cells[J]. Cytokine， 2016，84：37-46.

[9] Yoshimura A， Wakabayashi Y， Mori T. Cellular and molecular basis for the regulation of inflammation by TGF-beta[J]. J Biochem， 2010，147（6）：781-792.

[10]        许满秀， 钱先. 干燥综合征相关性细胞因子[J]. 细胞与分子免疫学杂志， 2014，30（02）：206-208.

[11]        杨敏， 洪梦琴， 许佳， 等. 原发性干燥综合征患者血清TNF-α、TGF-β_1水平变化及意义[J]. 山东医药， 2017，57（32）：90-92.

[12]        朱福兵. 基于miR-155/NF-κB信號通路探讨中药复方新风胶囊改善干燥综合征患者血瘀状态的机制研究[D]. 安徽中医药大学， 2016.

[13]        Nocturne G， Mariette X. B cells in the pathogenesis of primary Sjogren syndrome[J]. Nat Rev Rheumatol， 2018，14（3）：133-145.

[14]        Bodewes I， Bjork A， Versnel M A， et al. Innate immunity and interferons in the pathogenesis of Sjogren's syndrome[J]. Rheumatology （Oxford）， 2019.

[15]        秦源， 林崇泽， 孙晗， 等. 益气养阴祛瘀方对NOD小鼠TLR-IFNα通路调控作用的研究[J]. 山西中医学院学报， 2017，18（01）：13-17.

[16]        曾苹， 刘维， 张淑敏， 等. CD4～+ T细胞在干燥综合征中的研究进展[J]. 风湿病与关节炎， 2020，9（11）：62-65.

[17]        Barr J Y， Wang X， Meyerholz D K， et al. CD8 T cells contribute to lacrimal gland pathology in the nonobese diabetic mouse model of Sjogren syndrome[J]. Immunol Cell Biol， 2017，95（8）：684-694.

[18]        Mingueneau M， Boudaoud S， Haskett S， et al. Cytometry by time-of-flight immunophenotyping identifies a blood Sjogren's signature correlating with disease activity and glandular inflammation[J]. J Allergy Clin Immunol， 2016，137（6）：1809-1821.

[19]        张荣春. 养阴清燥散瘀法治疗干燥综合征的临床观察及其调节Th17/Treg免疫失衡的研究[D]. 南京中医药大学， 2014.

[20]        Tzartos J S， Stergiou C， Daoussis D， et al. Antibodies to aquaporins are frequent in patients with primary Sjogren's syndrome[J]. Rheumatology （Oxford）， 2017，56（12）：2114-2122.

[21]        林青. 黄芪丹参干预干燥综合征模型大鼠颌下腺水通道蛋白-5（AQP5）表达影响相关研究[D]. 南京医科大学， 2010.

[22]        Chen W， Lin J， Cao H， et al. Local and Systemic IKKepsilon and NF-kappaB Signaling Associated with Sjogren's Syndrome Immunopathogenesis[J]. J Immunol Res， 2015，2015：534648.

[23]        Sisto M， Lisi S， D'Amore M， et al. Rituximab-mediated Raf kinase inhibitor protein induction modulates NF-kappaB in  Sjogren syndrome[J]. Immunology， 2014，143（1）：42-51.

[24]        Hosoi K， Yao C， Hasegawa T， et al. Dynamics of Salivary Gland AQP5 under Normal and Pathologic Conditions[J]. Int J Mol Sci， 2020，21（4）.

[25]        Zhou J， Jin J O， Kawai T， et al. Endogenous programmed death ligand-1 restrains the development and onset of Sjgren's syndrome in non-obese diabetic mice[J]. Sci Rep， 2016，6：39105.