特发性膜性肾病伴局灶节段性肾小球硬化病变的研究进展

江 嫚，万 程，张 春

(1.华中科技大学附属协和医院，武汉 430074；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院肾内科，武汉 430074)

特发性膜性肾病(IMN)是成人肾病综合征的常见症状，其发病率在我国呈显著上升趋势[1-2]。IMN患者的预后常存在较大的异质性[3]，影响预后的危险因素包括持续大量蛋白尿[4]、高抗磷脂酶A2受体抗体滴度[5]、年龄[6]、确诊时血清肌酐水平升高或5年内肾功能明显下降[3,7]及慢性小管间质损伤等[8]。有研究指出，合并局灶节段性肾小球硬化(FSGS)病变也是IMN重要的预后危险因素[9-11]。本研究结合近年来IMN合并FSGS病变的相关研究进行综述，以了解IMN合并FSGS病变的临床病理特点、预后及发病机制，为IMN患者病情分层和治疗提供科学决策。

1 IMN合并FSGS病变的发病情况

IMN合并FSGS病变的发病率差异较大(2.6%～46.8%)[9,12]，可能归因于地域、种族、基因易感和肾活检政策的差异以及FSGS病变局灶、节段性分布的特点，比早期文献报道的30%～42%的发病率[13-14]及2004年后发表的IMN合并FSGS病变的发病率多降至10%～25%，甚至更低[9-10，15-18]。可能与2004年颁布的《FSGS哥伦比亚病理分型标准》[19]对相关病变的精确定义有关。国内有学者回顾了院内确诊的716名IMN患者的资料，46.8%的患者合并节段硬化病变，其中符合哥伦比亚分型者只占24.3%[9]。

2 IMN合并FSGS的病变病理特征

2.1 IMN中FSGS的病变类型

FSGS的病变按其形态特征可分为非特异型(not otherwise specified variant，NOS)、门周型、细胞型、顶部型以及塌陷型。有研究报告，IMN的患者可合并NOS型、顶部型及门周型FSGS病变，极少见合并细胞型或塌陷型病变者[17]。Gu等[12]研究指出，无论是合并FSGS病变的IMN患者或原发性FSGS患者，NOS型最为常见，细胞型在IMN患者中不可见。此外，He等[9]在IMN患者中发现了非典型局灶节段病变(atypical focal segmental lesions，aFSL)，表现为单纯的节段性球囊黏连、足细胞增生、肾小球基底膜增厚或系膜基质增生。原发性FSGS的临床病理特征和预后因病变类型的不同而表现出很大差异[20]，但IMN中，不同的FSGS病变类型对整个疾病治疗意义却少有研究。

2.2 IMN合并FSGS的病理特点

球性硬化在合并FSGS病变的IMN患者中表现突出。Li等[15]研究显示，IMN合并FSGS病变患者中有56%的人存在球性硬化，显著高于单纯IMN患者组(40.5%)。此外，合并FSGS病变患者硬化肾小球所占的比例也显著增高[9,12,17]。硬化所致有效滤过面积的减少不仅使肾脏整体滤过功能下降，也对残余肾单位造成代谢压力。Gupta等[17]发现非硬化性肾小球的平均肾小球横截面积和容积在合并FSGS病变的IMN患者中显著增加，表明IMN患者可能存在肾小球高灌注和高滤过状态，可能与FSGS病变的形成有关。

肾小球系膜区扩张也是IMN合并FSGS病变的显著特征之一。多数学者认为，IMN合并FSGS病变的系膜区扩张主要是由系膜基质堆积所引起的，合并FSGS病变患者不仅系膜基质增加的发生率高，其扩张程度也较单纯的IMN患者严重[9,14-16]。

单纯IMN中，肾小球内皮细胞、系膜细胞增生比较罕见。然而，Li[15]和Gupta[17]在研究中发现了合并FSGS病变的IMN患者，其肾小球内可见内皮细胞和系膜细胞增生。Morita等[16]指出，虽然在合并FSGS病变的IMN患者中肾小球存在系膜细胞增生，但内皮细胞的数量在明显减少。

FSGS病变可引起相应肾单位的小管间质区发生缺血、缺氧损伤。有研究报道，在合并FSGS病变的IMN患者中，肾小管萎缩、间质纤维化及小血管硬化改变者比较常见，且慢性损伤程度更加严重[9,12,14-15,17,21]。此外，Gu等[12]发现具有合并病变患者的间质慢性炎性细胞浸润程度有所增加，提示肾小管间质区存在持续慢性损伤状态。除了上述慢性损伤外，Li等[15]报道，在IMN伴FSGS病变的病例中，急性小管间质损伤更加明显，可表现为肾小管上皮扁平化、刷状缘脱落和细胞坏死以及非萎缩区管腔内炎性细胞浸润。

FSGS病变作为一种慢性病理损伤经常出现在晚期IMN患者中。研究认为，在IMN患者中，FSGS病变的出现可能与病程长短有关[15,17]。在Gu等[12]的研究中，IMN合并FSGS病变患者有75%处于晚期(Ⅲ期及IV期)，在单纯IMN患者中有40.5%的人处于晚期。虽然IMN分期与FSGS病变的出现有一定的相关性，但存在FSGS病变的特异性并不显著，I期IMN患者也存在合并FSGS的病变。

2.3 IMN合并FSGS病变的临床表现

IMN好发于中老年男性，常表现为肾病综合征。研究结果显示，近一半的IMN患者发病时合并高血压，其中合并FSGS病变的患者血压更高，高血压的患病率也较高[9,14-15,17]。Dumoulin等[14]从预后的角度特别强调了IMN患者中FSGS病变与高血压之间的相关性，他们发现高血压是IMN患者伴与不伴FSGS病变之间唯一存在差异的临床指标，IMN合并FSGS病变患者的舒张压显著升高。另一方面，合并高血压的IMN患者，FSGS病变的发生比例也在显著增加[22]。

IMN的蛋白尿水平是目前反映患者病情及指导治疗的关键临床特征。研究指出，蛋白尿水平可能与FSGS病变有一定的关联性。国外有学者报道其队列中有92.6%的IMN合并FSGS病变患者在肾活检时检测出肾病范围蛋白尿，比单纯IMN患者更容易出现大量尿蛋白排泄[23]。不仅如此，合并FSGS病变IMN患者蛋白尿的程度也比较严重[11,17]。也有学者对此观点持怀疑态度，在他们的研究中并未发现伴与不伴FSGS病变的IMN患者尿蛋白水平存在显著差异[9,16]。

血肌酐水平与估算肾小球滤过率(eGFR)是临床上反映肾功能的常用指标。目前普遍认为，IMN合并FSGS病变患者较单纯IMN患者的基线血肌酐水平更高、eGFR更低[9,11,15,17]。Heeringa等[21]发现IMN合并FSGS病变患者肾活检时血肌酐及eGFR水平与该患者出现FSGS病变的肾小球所占比例显著相关。部分IMN患者在初次肾活检时不伴FSGS病变，当发生eGFR进行性下降或进展为终末期肾脏病(ESRD)后，行重复肾活检时可见肾小球内出现典型的FSGS病变[14]，由此可见，IMN患者的肾功能与FSGS病变的形成可能有一定的关系。

2.4 IMN合并FSGS病变的预后

IMN的预后不良主要包括治疗后蛋白尿无缓解、血肌酐较基线水平倍增或eGFR下降超过基线水平50%以及发展到ESRD。有研究指出，合并FSGS病变可影响IMN患者治疗后蛋白尿的缓解。Gupta等[17]统计了单纯接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂对患者蛋白尿的缓解情况，发现单纯IMN患者的尿蛋白在治疗后明显减少，而合并FSGS病变患者的蛋白尿均未达到完全或部分缓解。在接受免疫抑制治疗的患者中，合并FSGS病变者的治疗效果更差[13，15]。Li等[15]报道的180名接受免疫抑制治疗的IMN患者中，单纯IMN患者的治疗有效率为82.2%(包括完全或部分缓解)，而合并FSGS病变的患者为64.7%。进一步的亚组分析显示，选择单纯激素治疗或激素联合环磷酰胺治疗时，两组患者的尿蛋白缓解率没有显著差异，而选择激素联合环孢素或他克莫司治疗时，合并FSGS病变患者的尿蛋白缓解率(50.0%)显著低于单纯IMN患者(86.2%)。由此可见，FSGS病变可能对IMN患者选择治疗方案有一定的指导意义。也有少数学者并不认可FSGS病变对IMN患者治疗效果的影响[21,23]。Heeringa等[21]认为，单纯IMN患者的尿蛋白缓解率虽略高于伴FSGS病变患者，但差异并不具有统计学意义，并由此推断IMN患者是否合并FSGS病变不会对治疗效果产生显著影响。

国外数项长期随访研究均发现合并FSGS病变的IMN患者更容易进展到ESRD[14,23]。He等[9]在IMN预后研究中进一步区分出合并aFSL和经典FSGS病变分型的临床结局。在近24个月的随访结束后，合并FSSG病变患者组中有16%的患者eGFR下降超过50%或进展到ESRD，显著高于单纯IMN患者组(3.1%)和合并aFSL组(2.5%)。进一步数据分析发现，合并NOS和顶部型FSGS病变的患者更容易出现肾功能下降或进展到ESRD，提示IMN中FSGS病变的分型可能对预后有一定影响。

合并FSGS病变的IMN患者常表现出较差的预后，但它能否作为影响预后的独立危险因素仍有争议。Chen等[10]通过COX回归模型发现FSGS病变和小管间质纤维化是IMN患者肾功能下降20%、50%或进展到ESRD的独立危险因素。另一项研究结果也支持FSGS病变对不良预后的独立预测价值，且在排除aFSL的混杂效应后，其预测能力更加明确[9]。有学者试图在IMN中引入“FSTIV评分”的概念，期望在IMN患者中寻找光镜下容易识别并可用于评估患者病情的组织学参数，从病理学层面简化IMN患者的病情分层。FSTIV评分内容主要有FSGS病变、肾小管萎缩(tubular atrophy，TA)、间质纤维化(interstitial fibrosis，IF)、血管透明变性(vascular hyalinosis，VH)。研究者通过对752名IMN患者长达10年的随访发现，FSGS病变、TA、IF和VH与结局肾功能水平呈显著负相关，其中，肾功能恶化速度与肾活检时合并FSGS病变关系最为密切，同时，FSGS的合并以及TA、IF的严重程度是重要的预后危险因素。另外，FSTIV评分对IMN患者的免疫抑制治疗效果也具有提示作用，FSTIV评分>1的患者可能更适合于免疫抑制治疗[11]，进一步证实了组织学评价在IMN疗效预测及预后判断中的重要作用，但其在临床实践中的可行性、准确性和特异性仍需做进一步验证。

FSGS病变对IMN临床结局的预测价值并没有得到广泛认可。部分研究指出，FSGS病变的独立临床参数并不能对IMN患者的长期预后起到有效的预测作用[6-7,18,21]。Heeringa等[21]研究结果显示，虽然不伴有FSGS病变IMN患者的蛋白尿缓解率稍高，但与最终进展到肾脏失功的患者比例相似。Troyanov等[18]发现，合并FSGS病变、肾小管间质损伤或血管硬化的IMN患者肾存活率较低，与性别、年龄和血压与肾脏功能密切相关，一般老龄、高血压人群的基础肾功能更差、更容易出现肾脏病进展[24]，在调整年龄、血压和基线肌酐清除率等临床参数后发现，合并FSGS病变对肾存活率产生的负面影响随之消失，因此不能轻易认为IMN预后不良是叠加FSGS等慢性病变所致，有可能与肾活检时的基础状态有关。综上所述，FSGS病变对IMN不良预后的预测作用十分有限。

3 IMN中FSGS病变的发生机制

IMN中FSGS病变的发生机制尚不明确，相关研究也较缺乏。足细胞的持续损伤是形成原发和继发性FSGS的基础[25]，虽然IMN中存在针对足细胞的致病抗体，但少有研究探讨足细胞损伤在IMN患者FSGS病变形成中的作用。最近，Morita等[16]提出IMN肾小球内皮细胞丢失可能是形成FSGS病变的关键因素。通过组织形态分析发现，IMN患者普遍伴有内皮细胞和毛细血管袢减少以及细胞外基质增多和肾小球基底膜(GBM)增厚，这些现象在合并FSGS病变时更加明显。合并FSGS病变的肾小球内CD68阳性巨噬细胞的增多与内皮细胞的减少相适应，可能是内皮细胞损伤的关键炎性细胞。研究者还对足细胞分泌的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)进行半定量测定，虽然未发现伴与不伴FSGS病变IMN患者间VEGF的表达差异，但他们推测增厚的GBM可能阻断了VEGF对内皮细胞的作用，参与IMN中FSGS病变的形成，但其具体机制仍有待研究。

4 总结

IMN患者的疗效和预后具有显著的异质性，其影响因素已有大量研究报道。近年来，有研究指出，FSGS病变是IMN的重要预后危险因素，但仍存在很大争议。本研究针对IMN合并FSGS病变的发病情况、病理特征、临床表现、疗效及预后以及发病机制进行了综述，以明确FSGS病变在IMN患者的病情评估、治疗决策和预后判断等方面的价值。

目前，对IMN中FSGS病变的发病机制研究仍较少，仍需国内外同仁做进一步研究与探讨，为有效延缓IMN的进展和探索新型治疗药物提供理论基础。