18F-FDG PET/CT在NSCLC放疗中的应用进展

周一平，宝莹娜，郁志龙(通信作者*)

(1.内蒙古医科大学，内蒙古 呼和浩特 010000；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特 010000）

0 引言

肺癌目前是我国乃至世界发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[1]，而NSCLC约占肺癌总数的85%。放射治疗作为NSCLC治疗的主要手段之一，特别是在不可手术的NSCLC患者中应用广泛[2-3]。18F-FDG PET/CT一般通过最大标准化摄取值（maximun standardized uptake value,SUVmax）、平均标准化摄取值（mean standardized uptake value,SUVmean）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume,MTV）及总糖酵解量（total lesionlycolysis,TLG）等半定量代谢指标来评估肿瘤的恶性程度，作为把分子代谢和影像相结合的检查设备，影像组学参数也能提供一定的指导治疗信息。18F-FDG PET/CT过去主要应用于NSCLC的诊断、分期。近些年，18F-FDG PET/CT与NSCLC放疗联系愈发紧密，不仅可用来确定分期，在评估治疗疗效、预测放射性肺炎、指导放疗靶区勾画、选择治疗方案、预后分析等方面也都做出突出贡献。本文通过18F-FDG PET/CT在NSCLC放疗前、放疗中、放疗后的应用进行综述。

1 在放疗前的应用

1.1 明确分期及靶区勾画的准确性

18F-FDG PET/CT作为把分子代谢和影像相结合的检查设备，已经证实可以对原发灶边界的确定，淋巴结的判断，及远处是否出现转移提供有效的参考价值，这有利于我们选择合理的治疗方案，降低放疗毒性，降低肿瘤的局部复发率[4]。目前大部分研究认为18F-FDG PET/CT优于单独应用CT等影像设备进行分期[5]。但最近研究[6]发现对原发灶小于3cm的NSCLC，18F-FDG PET/CT对于胸内淋巴结的分期，监测远处转移的诊断性能低于CT，虽此类研究较少，但依旧提醒我们在分期中CT的重要地位，切勿弃用CT仅通过18F-FDG PET/CT进行分期。纵膈镜活检等有创检查依然是目前确定分期的重要标准，已有文献[7]发现通过18F-FDG PET/CT进行分期的能力接近于纵膈镜，这大大缓解了病人的痛苦，也避免了纵膈镜操作过程因技术带来的误差。当然，也有最新研究[8]首次指出在放疗计划制定过程中应用纵膈镜细针穿刺活检可检测 PET隐匿性淋巴结转移，降低危机器官受量，显著提高亚临床疾病的覆盖率，如果有条件和意愿，行纵膈镜仍能获益。分期的确定，直接影响着放疗靶区的勾画范围及区域，通过18F-FDG PET/CT的代谢提示，我们更容易把病灶从不张肺组织中提取出来，从而提高靶区勾画的准确性[9]。

1.2 辅助制定治疗方案及预后评估

治疗前18F-FDG PET/CT的影像组学可以增加对肿瘤预后的判断。Gurvan Dissaux等[2]通过多中心多因素分析，发现联合放射组学中的两个参数可预测放疗后的局部复发风险，并再次验证了通过SBRT治疗早期NSCLC可获得较好的局部控制率，该研究局部复发率仅为7%。另一项研究[3]也证实了影像组学参数对于复发预测的潜力，其通过回顾性病例对照试验研究把36例I期NSCLC患者的37个周围型病灶分为局部复发组（n=18）和局部控制组（n=19），发现局部复发组的灰度差异方差更低（P=0.004），SBRT疗前的CT纹理特征为早期NSCLC局部复发的预测因子。在我国的一些大城市，病人多床位少，使得放疗前诱导化疗越来越常见，通过对诱导化疗前后的PET/CT代谢指标的对比，可以对肿瘤的预后做出初步判断，对接下来的放疗做出指导性的方案选择。一项旨在评估FDG PET-CT对不能手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者诱导化疗后的预后影响的研究指出，诱导后FDG PET（TLG、ΔTLG以及MTV和ΔSUVmax的相关性）可作为判断II、III期非小细胞肺癌患者预后的附加值，比临床、病理或治疗前的影像学数据更为准确[10]。在放疗前进行18F-FDGPET/CT半定量代谢指标（SUVmax、MTV、TLG等）的测量，可以初步确定肿瘤的预后，并决定是否需要积极的辅助治疗[11-15]。Xiao等[16]认为SBRT前高SUVmax是确定治疗失败及死亡危险的重要预测因素，往往需要增加辅助治疗以改善预后。Okazaki 等[14]则认为TLG为放疗后局部控制率的重要预测因素。Chin等[16]对治疗前接受18F-FDG PET/CT和接受高剂量放射治疗的NSCLC寡转移患者进行了回顾性研究，发现无论单因素还是多因素分析均显示，治疗前较高的MTV和TLG可预测较短的总生存期，并建议NSCLC寡转移患者选择局部消融治疗，此研究还发现较高的代谢性肿瘤负担与较短的总生存率相关，而不是由病灶数目或最大标准摄取值来解释。

2 在放疗中的应用

放疗过程中，肿瘤原发灶在照射后可能会出现体积及活性的变化[17]，代谢活性的变化会比体积变化大而早，这可能导致病灶脱靶，从而影响肿瘤预后。有二期临床实验对42例不能手术或不能切除的II、III期NSCLC患者的研究发现，当照射剂量到达45Gy时，病灶代谢活性明显改变，此时对18F-FDG PET/CT中显示的残余病灶进行加量，总剂量可达到86Gy，2年和 5年总生存率分别为 52%(95%CI，36%～66%)和30%(95%CI，16%～45%)，与之前相似分期患者对比中发现，两年生存率提高20%，并且没有明显增加2级以上放射性肺炎的风险，虽有待三期试验进一步验证，但对残余高代谢病灶进行局部加量会成为未来的研究趋势。有研究就发现MTV在放疗过程中的变化巨大，放疗前MTV为（136.2±82.3）mL，放疗中为（64.7±68.0）mL，(P=0.001)。在放疗至 40Gy时行18F-FDG PET/CT，对靶区进行调整，并把MTV定义为GTV进行靶区勾画，对调整后的靶区继续行26Gy放疗，在与未调整靶区的患者进行DVH图的比较中，发现可以降低危及器官的剂量，从而降低放疗毒性[18]。Kong等[19]发现放疗中期（剂量达到40-50 Gy）MTV(P=0.053)和TLG(P=0.021)的改变与OS有关，接受常规放疗(60-70Gy)的MTV减少量大于平均值的患者的中位生存期为14个月，MTV减少量低于平均值的患者的中位生存期为22个月，然而接受中期PET适应性放射治疗且MTV减少大于平均值的患者的中位生存期为33个月，而MTV减少小于平均数的患者的中位生存期为19个月，疗中进行靶区调整可以使5年生存率比常规放疗高19%。并有系统综述[20]经过对大量研究的总结发现，认为放疗早期对PET代谢参数的监控可以作为NSCLC患者反应和预后的预测指标。放疗过程中因活性残留病灶体积的变化，进行靶区调整可减少危及器官的受量，而剂量增加与局部控制率成正相关，增加残留活性病灶的放疗剂量被认为是可行的，对放疗中残余的肿瘤病灶进行剂量加量，可获得更好的局部控制率，对危及器官的剂量增量较放疗前直接对全病灶增加剂量要安全许多。

3 在放疗后的应用

3.1 监测及预测放射性肺炎。

放射性肺炎是NSCLC放疗后的常见并发症，严重的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）会大大减低患者的总生存率和生活质量。许多文献支持18F-FDGPET/CT可通过影像[21-22]及半定量代谢值[22-23]对放射性肺炎做出初步的预测。有研究[22]发现肺部炎症性FDG摄取在同步放化疗和放疗后的早期很常见，模式识别可能有助于FDG-PET/CT的反应评估，模式包括：A）斑片状/胸膜下；B）弥漫性（累及多个节段）；C）周围性（弥漫地围绕发光区）。不过，虽然FDG-PET/CT是反应评估和预测的有力工具，但PET肺炎似乎并不影响早期反应评估或独立预测OS。平均肺受量（mean lung dose，MLD）公认为影响放射性肺炎发生的重要因素，Ajdari,A等[24]既肯定了MLD的危险度，又发现放疗前、中SUV参数的变化斜率可以用来预测严重RP的发生。Jinbo Yue等[20]发现在NSCLC患者同步放化疗后的前6个月内，肺FDG摄取与放射性肺炎严重程度显著相关。并且SUVmax临界值对鉴别此类治疗后有发展放射性肺炎风险的患者具有临床意义。在放疗过程中同步增加埃罗替尼可能会增加患放射性肺炎的风险[11]。一项评估放疗方式对放射性肺炎影响的研究发现两者剂量分布有显著差异，IMRT的V5较高，而质子放疗的V60较高，但对发生放射性肺炎的危险度无明显差别[25]。

3.2 疗效评估及预后分析

18F-FDGPET/CT可通过治疗前后半定量代谢值的变化情况直接评估预后，一项研究[14]通过对59例符合纳入标准的患者的研究发现，ΔTLG是非小细胞肺癌患者接受根治性放疗后局部控制率的重要预测指标，低ΔTLG患者局部控制率和疾病特异性生存率较差。也可联合其他检查[15,26]及其他造影剂[27-28]对放疗进行疗效评估和预后分析，18F-FDGPET/CT与CTP（Computer Tomography perfusion）联合可对早期NSCLC立体放射治疗的疗效进行评估[26]，随着其他造影剂的深入研究，识别增殖活性和缺氧的造影剂作为18F-FDGPET/CT的补充信息开始得到重视。早期NSCLC患者治疗前的代谢活动和缺氧状态都是SBRT术后复发的有力预测因素。特别是对于大体积肿瘤，FDG没有显示出良好的预后能力，但FMISO这种可以反映肿瘤缺氧程度的造影剂却显示出良好的评估预后能力，因此FDG-PET和FMISO-PET联合应用可以确定有早期复发风险的患者，并决定是否进行额外的治疗以提高生存率[27]。有研究指出[29]18F-FLT对肿瘤显像的敏感性低于18F-FDG，但18F-FLT具有高度的特异性，能够检测抗增殖治疗，且受炎症的影响较小。近几年也出现评估预后的预后指数评分，一项研究旨在建立立体定向体部放射治疗（SBRT）后I期NSCLC患者的预后指数评分（Prognostic index score，PIS）的研究结果显示，单因素分析显示肿瘤部位、最大标准摄取值（SUVmax）、单核细胞计数和血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio ，PLR）是影响总生存率（OS）的预后因素。多因素分析中SUVmax和PLR仍然显著。生存分析显示高SUVmax和PLR与低OS和PFS相关。在治疗前SUVmax和PLR的基础上构建PIS，高PIS也与不良结果显著相关[30]。

4 小结与展望

18F-FDG PET/CT作为无创检查，能大幅提高单用CT进行分期的准确性，特别是淋巴结的分期，并接近纵膈镜等有创检查的准确性。通过CT分期依然有大量价值，切勿仅通过18F-FDG PET/CT进行分期。但对于诊断来说，PET/CT仅能大体评估肿物的良恶性，纵膈镜活检等有创检查依然是诊断的金标准。FMISO及FLT等新型造影剂为18F-FDG PET/CT明确分期及评估预后提供更有价值的信息补充，未来有望得到广泛应用。放疗方式对放射性肺炎的危险度影响较小，但靶向药的同步应用可能会增加放射性肺炎发生的几率，不过，放疗方式的对比研究较少，有待进一步多中心大数据研究。无论在放疗前还是放疗中、放疗后，半定量代谢指标及影像组学参数均能对预后及疗效做出评估，指导放疗，调整靶区，并获得更好的疗效。但是各个研究所评估预后的代谢参数临界值并不相同，在未来有望得到统一。预后指数的出现在未来也有希望使评估预后得到规范化。有最新研究[15]发现，治疗前原发灶MTV的非球面度（Asphericity ，ASP）为NSCLC根治性治疗（主要治疗方式为手术切除）后PFS和OS的独立预测因素，尤其在II期患者中联系尤其显著，在未来越来越多的半定量代谢预后指标有望在放疗中得到进一步研究。