缺氧诱导因子及促红细胞生成素在妊娠期肝内胆汁淤积症中的研究进展

李 杰，白玉芳*

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810000；2.青海大学附属医院产科，青海 西宁 810000）

妊娠期肝内胆汁淤积症是一种妊娠并发症，通常发生在妊娠中期或晚期，其病因多样，受多种因素影响。ICP是以母体瘙痒和肝功能异常为特征的妊娠特异性肝病，产后迅速消失。目前研究已经证明，ICP患者胎盘会出现绒毛间隙狭窄及胆汁酸对绒毛血管的收缩作用等会导致的胎盘血液循环减少，并且胆汁酸会损害胎盘的形态和功能。胎盘的血液灌注不足可导致局部缺氧，从而激胎盘组织中的缺氧反应，而HIF-1及HIF2被认为在哺乳动物细胞的缺氧反应中起关键作用。有学者在研究增强促红细胞生成素（EPO）产生背后的机制时，发现一种叫做缺氧诱导因子(HIF1)的蛋白质，它结合在EPO基因增强子的一个位点，这是缺氧激活转录所必需的。虽然HIF-1被发现是与EPO增强子结合的蛋白质，但随后的研究发现，在体内HIF-2诱导细胞产生EPO具有更重要的作用。

1 缺氧诱导因子与妊娠期肝内胆汁淤积症

1.1 缺氧诱导因子概述

缺氧诱导因子（HIF）是一种碱性螺旋-环-螺旋异二聚体蛋白，属于PAS(Per-Arnt-SIM)家族，HIF复合物由O2依赖的α亚单位（HIFα）和组成性表达的β亚单位（HIFβ）组成，其中HIFβ也被称为芳香烃受体核转位蛋白。目前，研究者已经鉴定了三种HIFα亚基，即HIF1α，HIF2α也被称为内皮PAS结构域蛋白1(EPAS1)和HIF3α，它们由三个独立的基因编码，HIF1α和EPAS1已经得到了积极的研究，主要是因为它们参与了肿瘤血管生成，但对HIF3α知之甚少，三种亚基，结构相似，功能各有不同，但它们都与HIFβ形成异二聚体。HIFα亚单位的脯氨酸残基在常氧下被羟基化，这种羟基化的HIFα可以被VHL/E3泛素连接酶复合物识别和多泛素化，然后被蛋白酶体降解；一旦发生缺氧，脯氨酸羟基化被抑制，防止HIFα降解。当细胞面临缺氧时，HIFα移位到细胞核，在核里HIFα与HIF-β形成异二聚体，结合的HIF异二聚体通过与氧调节基因的缺氧反应元件（HRE）结合，参与多个发育和生理过程，不仅包括红细胞生成，还包括能量代谢，血管生成，细胞凋亡、肿瘤形成等[1]。

1.2 HIF-1α与ICP

妊娠早期胎盘发育发生在一个相对缺氧的环境中直至妊娠8～10周，处于生理低氧状态的胎盘，PO2平均为20 mmHg，而蜕膜正常情况下是带血管的，PO2接近70 mmHg，这些条件可上调HIF-1α表达。在早期妊娠的孕10～12周左右时，因胎盘绒毛间隙血液供应增加，HIF-1α会突然下降，使得滋养细胞分化为侵入母体子宫深处的侵袭性绒毛外滋养细胞。胎盘可通过调节HIF-1α来适应氧气水平的变化以支持正常的胎盘功能和胎儿的发育。目前研究发现，HIF1α是妊娠早期正常人胎盘生理性缺氧反应以及与ICP、子痫前期、流产等相关的病理性缺氧反应的重要介质。

ICP患者的胎盘存在缺氧和能量缺乏，细胞通过增加葡萄糖摄取和糖酵解来作出反应，这些活性似乎发生在细胞滋养细胞和合体滋养细胞中，因免疫组织化学显示GLUT1、PGK1和LDHA水平在这两种细胞中较高。HIF1α可能定位于细胞滋养细胞及合体滋养细胞的胞质中，HIF1α及其下游糖代谢效应因子GLUT1、PGK1和LDHA能有效地对胆汁淤积产生的低氧作出反应，然而，能够在正常妊娠胎盘中有效补偿缺氧应激的REDD1和mTOR在却受损，表明HIF-1α-REDD1-mTOR介导的低氧应激反应在雌激素诱导的胆汁淤积中未能正常发挥作用。

前期研究发现ICP患者胎盘合体细胞结节增加、面积增大，与对照组相比具有统计学意义；HIF-1α蛋白及mRNA在ICP胎盘中的表达均显著高于对照组。另有学者发现HIF-1α及有抗凋亡、抗氧化应激等起细胞保护作用的HSP70在ICP胎盘中的表达强度增强，并随着疾病严重程度增加，且二者在ICP胎盘中表达呈正相关，提示两者共同参与疾病的演变。杨琳[2]等也发现HIF-1α及HSP70蛋白在ICP患者胎盘中表达增加，并且与病情严重程度有关。

1.3 HIF-2α与ICP

现在普遍认为胎盘缺氧在胎盘病理中起关键作用，包括ICP、妊娠期糖尿病等。在细胞滋养层细胞分化为合体滋养层细胞过程中，随着合胞化的进行，HIF1α表达降低，HIF2α表达增加，HIF2α受氧水平降低的影响也最大。 Sasagawa[3]等发现是HIF-2α而不是在HIF-1α在胎盘滋养细胞抗血管生成因子sFlt-1蛋白的产生中其中重要的作用，靶向HIF-2α可能是治疗先兆子痫的新策略。

2 促红细胞生成素与妊娠期肝内胆汁淤积症

促红细胞生成素是缺氧诱导因子的靶基因，由165个氨基酸组成的分子量为34kDa的糖蛋白激素,成人80%主要在肾皮髓质区小管之间的间质成纤维细胞产生,20%由肝星状细胞产生。目前研究发现细胞凋亡、氧化应激、炎症等共同参与ICP的发生发展；而EPO对脑、心、肾等组织细胞具有细胞保护作用，EPO参与许多非造血作用—抗凋亡、抗氧化应激、血管生成等。

无论是胎儿还是成人，缺氧都是促红细胞生成素(EPO)合成的主要刺激因素，在怀孕期间增加母亲和发育中的胎儿的红细胞压积和网织红细胞生成。促红细胞生成素被认为是慢性胎儿缺氧的生物标志物，过期妊娠羊水中EPO水平明显高于足月妊娠。有研究未发现ICP及正常孕妇血EPO水平有明显差异，而在脐静脉血及羊水中ICP组EPO水平明显低于对照组，当两组胎儿发生缺氧时，脐静脉血EPO水平明显低于未发生缺氧的胎儿。另有学者分析发现ICP患者血清EPO浓度与对照组无统计学意义，并且在ICP孕妇组中，血清胆汁酸和促红细胞生成素浓度之间也未发现存在关联；而新生儿结局分析发现两组在低出生体重儿，1分钟及5分钟阿普加评分，脐动脉pH、氧分压存在统计学意义，这表明促红细胞生成素在ICP的作用及其机制有待进一步研究。

目前EPO在ICP中的研究主要聚焦于脐血、母血、羊水等，而作为ICP患者重要的“中介”胎盘，在ICP患者妊娠期间有着重要的缺氧病理生理改变，进一步研究EPO在胎盘中非造血作用，或许可以为ICP患者可以提供更多的理论意义。

3 总 结

综上，HIF-1α、HIF-2α及EPO都与ICP的发病有着重要的联系，但HIF与EPO的相关性在ICP中作用有待进一步的探讨。ICP患者的胎盘存在细胞凋亡、氧化应激、炎症、缺氧等病理改变，而EPO的非造血作用在ICP患者如何发挥作用仍不明了，进一步研究EPO在ICP中的非造血作用，可以为ICP患者的防治提供更多的理论基础。