心房颤动发病机制、预防和治疗研究进展

叶佛云，吴金强，翟迎港，罗世官，2

1右江民族医学院研究生学院，广西百色533000；2右江民族医学院附属医院心胸血管外科

心房颤动（房颤）是成年人中最常见的持续性心律不齐［1］，在心房电活动中表现为规则有序的心房活动丧失，代之以快速无序的颤动波，通常波动频率为350～600次/分。心房不协调的激动，可引起心脏功能的恶化［2］，同时房颤的发生还可导致心房附壁血栓的形成，继而引发缺血性脑卒中、心肌梗死、外周动脉栓塞等血栓栓塞事件，严重影响患者生命健康。因而，对房颤发病机制的认识、及时有效的预防和治疗成为亟待解决的问题。尽管房颤的发病机制与诸多因素有关，但总的来说可以概括为触发和维持两种机制。严格的房颤预防应包含着房颤本身的预防以及房颤并发症的预防两部分，尤其是血栓栓塞事件的预防。房颤的治疗方式可分为控制心室率和控制节律两大形式，继之又可分成药物治疗、消融及外科手术治疗等多种方式，随着不断的临床实践，原有的治疗手段均有所创新，但仍有其不足之处，还需继续完善。现就房颤发病机制、预防和治疗研究进展情况综述如下。

1 房颤的发病机制

在房颤发病机制的研究过程中，众多假说也被不断提出，但其发病机制至今未完全阐明，目前较为认同的观点是房颤的发生发展机制主要包含触发、维持机制两个方面。

1.1 房颤的触发机制 自主神经系统的失衡，炎症、氧化应激等刺激，以及心动过缓、房性期前收缩、心房扑动、室上性心动过速等心律失常的发生，均可触发房颤的发生［3-4］。徐晓雪等通过24 h连续动态心电监测房颤患者的房颤发生情况，进一步验证其他心律失常有触发房颤的可能，而房性期前收缩可能是阵发性房颤的触发条件之一［5］。触发阵发性房颤的病灶往往位于肺静脉内，有学者通过节段性消融肺静脉局灶成功消除了房颤，证明肺静脉内确实存在某些异常局灶电位，这些电位产生的冲动以颤动波的形式传播至心房其余部位触发房颤［6］。

1.2 房颤的维持机制 房颤被触发后，其发作可能是短暂的，但也有房颤在启动后仍能持续进行，甚至在某些情况下，即便没有触发因素，房颤依然能够持续，提示房颤的发生除了触发机制外，还存在维持房颤持续进行的维持机制。有关房颤的持续机制使用最多的理论有“多子波”假说、单环折返激动及局灶驱动伴颤动样传导等，这些假说总体可以概括为不同状态的初始波传导至结构或是电活动异常的组织时分裂成数个子波，这些子波以不断碰撞、融合或是继续分裂的方式颤动样传导，继而引起房颤的持续发生［7-9］。而上述事件产生的基础是心房内存在异常的组织，即心房重构。心房重构可分为心房电重构和结构重构，其中心房的结构重构是一系列心房形态改变的终末表现形式。

2 房颤的预防

房颤的预防总体可以概括为危险因素、不健康生活方式因素的预防，以及房颤相关并发症的预防。

2.1 房颤相关危险因素和生活方式的预防治疗 多项随机对照试验表明，存在多种危险因素及一些不良的生活方式与房颤发作、相关并发症发生、治疗后复发风险增加相关［10］，及时改善不良生活方式、控制危险因素，在预防房颤发生发展中的作用受到了广泛的重视［11］。房颤进展的危险因素主要包括年龄、心衰、高血压、慢性肾功能不全、慢性肺病、糖尿病、既往卒中史和左心房的大小等［12］，肥胖、饮酒、不恰当的运动等也对房颤的发作产生影响［13］。因而对于高血压、糖尿病患者，需严密监控血压、血糖，要鼓励肥胖人群减肥，提倡戒烟戒酒。对慢性肾功能不全及慢性肺部疾病的患者，则更需及时对肾功能及呼吸功能病变进行性加重的程进行干预。许多研究证明，适度运动有益于心血管健康，但运动量过少或过多均可增加房颤发作的风险，即体力活动与房颤之间可能存在一种非线性关系，故可据此特点来指导患者进行适当强度的运动，以防止房颤的发生或复发。

2.2 房颤相关并发症的预防房 颤的发生可致心力衰竭、血栓栓塞、心肌梗死、认知功能障碍等多种并发症。但在上述并发症中以全身血栓栓塞事件最为常见，典型的全身血栓栓塞事件在头部的局部表现可表现为缺血性脑卒中，此为房颤最严重的并发症之一，也是房颤相关并发症预防的关键点。房颤可使缺血性脑卒中的风险增加5倍，同时由房颤引发的脑卒中往往预后不佳，脑卒中也成为房颤患者的重要死亡原因之一。因此，预防房颤引起的血栓栓塞事件，即抗凝治疗，是房颤治疗的基石。是否启用抗凝治疗，目前主要通过CHA₂DS₂-VASc评分进行评估，对于CHA₂DS₂-VASc评分男性为0或女性为1的患者，此为“低中风风险”患者，不需要抗凝治疗；CHA₂DS₂-VASc评分男性≥2分或女性≥3分的房颤患者，血栓事件的年发生率较高，在没有禁忌证的情况下，需要长期口服抗凝药物预防脑卒中［1］。值得注意的是，抗凝治疗的选择与房颤的临床模式、窦性心律的维持情况等无关，在CHA₂DS₂-VASc评分中，女性与年龄相关性卒中风险有关联，但其本身并不是危险因素，在没有其他危险因素（CHA₂DS₂-VASc评分为1）的情况下，女性卒中风险较低，与CHA₂DS₂-VASc评分为0的男性相似［14-15］。口服抗凝药物可分为维生素K拮抗抗凝剂（VKA）和非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOAC）两种。华法林作为VKA类良好的抗凝药物，广泛运用于房颤患者血栓栓塞事件的预防与治疗中，VKA治疗（主要是华法林）可将房颤患者中风风险降低64%，病死率降低26%［16］。如果房颤持续时间超过48 h或不能确定发作时间，或经食管超声心电图检查发现心房血栓时，应在复律前后接受3～4周的VKA治疗，因VKA治疗4周后左房内85%以上的血栓可以溶解。复律之后，推荐继续VKA治疗至少4周，经CHA₂DS₂-VASc评分后再评估是否需长期抗凝治疗。但VKA治疗间隔狭窄，且抗凝作用易受到食物、药物、疾病史等多种因素的影响，所以需要长期监测国际标准化比率、及时调整用药剂量以避免出血事件。相较于VKA而言，NOAC在预防血栓栓塞事件的净获益可能高于VKA，同时NOAC的相对安全收益受INR的影响较小，且严重出血率（如脑出血）低于VKA，因而对于有资格接受NOAC的房颤患者，优先使用NOAC而不是VKA［17-18］。NOAC包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班与艾多沙班等，但对于中度以上二尖瓣狭窄及机械瓣置换术后的房颤患者，只能应用VKA进行抗凝［19］。抗凝治疗在降低血栓栓塞事件风险的同时，也会增加出血事件的发生风险，口服抗凝药物主要存在活动性严重出血、相关的并发症（如严重血小板减少症、严重贫血等），或最近的高危出血事件，如颅内出血等绝对使用禁忌证，应考虑选择非药物治疗策略，如左心耳封堵术。

3 房颤的治疗

房颤的治疗按治疗途径分类可分为药物治疗、电复率、消融及手术治疗等，但上述治疗方案的分类方法并不能良好地契合不同临床类型房颤患者的综合治疗，因而依据不同房颤患者的病情程度，目前对房颤的治疗主要从心率控制及节律控制两个方面进行选择。

3.1 心率控制 控制心室率对预防房颤患者血流动力学不稳定和（或）心悸、心力衰竭、头晕、活动耐力下降等症状，及预防心动过速介导的心肌病发挥重要作用。β-受体阻滞剂、地高辛、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（维拉帕米和地尔硫卓）可实现药理学上的心室率控制，一些抗心律失常药物（也有限速作用（如胺碘酮、索他洛尔等），但通常只用于节律控制。药物的选择取决于患者的体征、症状、射血分数值（LVEF）和血流动力学状态等，必要时可联合用药治疗，对于合并射血分数降低的心力衰竭患者，应采用β-受体阻滞剂、洋地黄类药物或两者组合，对于LVEF≥0.4的房颤患者，口服β-受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗剂均可用于控制心室率，目前β-受体阻滞剂是控制心室率的一线药物。当临床上需要紧急控制心室率时可静脉注射β-受体阻滞剂（如艾司洛尔、美托洛尔）或二氢吡啶类钙离子拮抗剂，如果患者血流动力学不稳定或伴预激综合征时则应考虑紧急复律。当药物不能有效控制心室率时，消融房室结并植入永久性起搏器或许是改善患者症状有效的方式，然后再依据患者个体特征选择最佳起搏模式。

3.2 节律控制 节律控制通常指尝试恢复并维持窦性心律，不仅能改善房颤患者症状，也能预防血栓形成，在一定程度上还能阻止房颤的进展，提高患者生活质量。节律控制主要包括自然复律、药物复律、电复律、导管消融和外科手术等治疗方式。同步直流电复律因其能够立即恢复窦性心律，一般用于血流动力学受损的房颤患者紧急复律，对于有症状的长期持续性房颤，也可考虑采取电复律的方式复律，房颤电复律的总体成功率是75%～93%，但电复律后并不能长期维持窦性心律，常需要进一步有效的辅助节律控制治疗。同时对血流动力学不稳定的患者紧急电复律时，如无禁忌，在复律治疗的同时，还应尽早应用肝素或低分子量肝素或NOAC进行有效抗凝治疗［20］。

3.2.1 自然复律 自然复律一般用于新发房颤中，新发房颤通常在24 h内自发消退［21］。一项随机对照实验发现，在新发房颤患者中，在症状出现后48 h内采用等待观察方法与使用药物控制心室率和立即复律相比，在终点事件（即4周时恢复窦性心律）上一样安全有效，因而等待观察可作为治疗新发房颤患者的一种可选策略［22］。

3.2.2 药物复律 药物复律仅适用于血流动力学稳定的患者，在四类抗心律失常药中，能够将异常心律转复为窦性心律和维持窦性心律的主要是Ⅰ、Ⅲ类，Ⅱ、Ⅳ类一般只用于控制心室率，没有复律作用。Ⅰa类抗心律失常药物通过抑制钠离子内流以延长动作电位及有效不应期发挥作用，主要包括奎尼丁、普鲁卡因胺和丙吡胺等，但上述药物因治疗效果不理想或是不良反应严重，已较少应用于临床治疗。用于房颤复律的主要药物是Ⅰc类（普罗帕酮、氟卡尼）和Ⅲ类（胺碘酮、多非利特、伊布利特、维纳卡兰）抗心律失常药物，它们分别通过减慢传导速度和延长有效不应期终止折返激动而达到房颤复律的目的。氟卡尼或普罗帕酮可作为左心室功能正常、无结构性心脏病（包括显著左心室心肌缺血）的房颤患者长期心律控制的首选用药，胺碘酮则作为二线药物在氟卡尼或普罗帕酮治疗无效或是出现不良反应时选择使用。而对于伴有器质性心脏病、心功能不全、缺血性心肌病的房颤患者，则优先考虑使用胺碘酮。有研究发现，在电复律前静脉给予胺碘酮可提高电复律成功率及窦性心律的维持率［23］。就目前而言，胺碘酮是最有效的抗心律失常药物，与其他抗心律失常药物相比，房颤的复发率较低，还能降低心室率（10～12次/分），但长期使用会出现胺碘酮心外毒性作用，因而在房颤患者的长期节律控制中，应尽可能考虑使用其他抗心律失常药物［24］。

3.2.3 导管消融治疗 近年研究［25-26］表明，房颤导管消融在维持窦性心律和改善症状方面要比药物治疗安全且效果更明显，已成为房颤的主要治疗手段之一，也是一种公认的预防房颤复发的治疗方法，同时导管消融还可作为Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗失败或不能耐受后的二线治疗方案。肺静脉电隔离（PVI）是房颤导管消融的基石，传统的环肺静脉电隔离术因不能持续有效的隔离肺静脉而导致房颤的复发率增高，因而当前为弥补此缺陷衍生了一系列以环肺静脉电隔离术为基础的联合消融方式。目前的房颤导管消融主要有冷冻球囊消融和射频消融两种消融能源。研究［27-28］通过将阵发性房颤患者随机分成药物治疗组和冷冻球囊导管消融治疗组进行对照观察，发现与药物治疗相比，早期接受消融治疗的房颤复发率显著降低，表明冷冻球囊导管消融可作为首选方式用于治疗有症状的阵发性房颤患者。需要注意的是，尽管导管消融在改善房颤患者生活质量及减少房颤复发方面优于药物治疗，但并没有充分的证据认为，与药物治疗相比，房颤导管消融策略能够显著降低死亡、致残性中风、严重出血或心脏骤停等主要事件的综合结果［26］。导管消融在阵发性房颤的治疗中取得长足进展，但对于持续性房颤的治疗效果并不理想［29］，常需多次反复消融治疗，这可能与持续性房颤患者心房电和结构发生重构有关，即持续性房颤的发生以维持机制占主导，导管消融不能有效阻断重构后新产生的非肺静脉起源的异位电活动［30］。

3.2.4 外科手术治疗 房颤的外科治疗发展久远，先后产生了多种手术治疗方式，其中迷宫手术和微创房颤外科消融手术以其确切的疗效而取得较为广泛的运用。自1987年COX等通过对左右心房内进行广泛的切割和缝合达到消除“房内折返”的目的治疗房颤以来，经典的迷宫手术（Cox-maze）历经了从Ⅰ型、Ⅱ型向Ⅲ型、Ⅳ型的不断完善修整过程，CoxmazeⅢ型迷宫手术在不依赖药物的情况下5年成功率可达95%以上，是目前房颤治疗的“金标准”，但迷宫Ⅲ型手术需要对心脏进行切割和缝合，手术难度大，操作复杂，易发生出血风险。Cox-mazeⅣ型手术利用射频消融取代了前3型迷宫手术的“切和缝”技术，减少了对心脏的损伤，操作相对简单，也降低了出血相关并发症的发生率，是一种较为安全的改良迷宫手术，射频消融可选择单级消融与双极消融两种方式，双极消融能对两对固定嵌入式电极稳定释放能量，具有良好的透壁性，其对房颤的治愈率与Cox-mazeⅢ型手术相当。尽管迷宫手术疗效明显，但手术需要开胸、建立体外循环，所以一般只作为其他心脏外科手术的附加手术。微创房颤外科消融的手术方式由Wolf开创［31］，手术经双侧胸壁入路各建立2个副操作孔及1个主操作孔，依次进行双侧肺静脉隔离消融、Marshall韧带离断、心外膜部分去神经化治疗及左心耳切除等，创伤较迷宫手术小，消融成功率及窦性心律维持率优于导管消融术［32］，可作为不伴其他器质性心脏病房颤患者的单独手术治疗方式。总的来说，外科手术对房颤的治疗效果要优于导管消融治疗，还可同期行左心耳切除术，降低了术后血栓栓塞事件的发生率，但存在难以充分消融二尖瓣峡部、三尖瓣峡部等触发房颤的重要部位的缺陷。基于此，内外科联合的杂交手术应运而生，该术在微创手术的基础上辅以导管消融，通过导管途径消融某些心外膜消融难以达到的部位，融合了内外科技术的优势，弥补了导管消融、外科手术的不足，可提高手术的成功率及最大程度的降低复发率［33］。可以认为，未来房颤的治疗发展趋势极有可能是多学科联合的治疗模式。

3.3 心率控制和节律控制两种方式的最佳方案选择 房颤心率控制与心律控制的最佳选择目前尚无确切定论，既往有研究对房颤患者实施心率控制与心律控制两种治疗策略进行比较［34］，认为心率控制的效果不亚于心律控制，由此得出结论心率控制和节律控制都是可以接受的，对患者预后影响差异不明显。然而需要指出的是，该实验只是对两种治疗策略进行比对，并不是真正意义上心率控制与维持正常窦性心律的比较，因为该研究中节律控制对房颤的转复及维持窦性心律效果并不满意，最终实验提示两者治疗效果无差别，可能是由节律控制无效引起。最近一项随机、多中心的临床试验［35］，将11个国家的2 789例早期房颤患者随机分成节律控制组和常规治疗组（主要为控制心率），对患者进行为期约5年的随访，结果提示节律控制组在房颤治疗后血栓栓塞、心功能恶化等并发症的发生情况明显低于常规治疗组，证实了节律控制在房颤早期进行干预更具有优势。本次节律控制采用的是抗心律失常药物及导管消融的方式控制心律，对窦性心律的维持较为可观。因而，在患者心率控制与节律控制的选择中，尽快恢复并维持窦性心律可能是最好的选择策略。

综上所述，房颤的发生可能由一些内环境的紊乱或是其他类型的心律失常触发，再以数个“子波”互相碰撞、融合的形式不断传导而持续存在。对房颤相关危险因素及不良生活方式进行早期干预，可显著降低房颤的发病率，效益高，应引起足够的重视。同时通过有效的抗凝治疗能极大程度的减少血栓栓塞事件，有效的预防房颤并发症，这将是房颤预防与治疗的基础。尽管对房颤患者优先采用心率控制或是节律控制的方式尚无定论，但随着相关研究的不断深入、转复技术的不断更新，相信尽早选择节律控制的优势会日益凸显。消融技术的飞速发展使得其成为当下治疗房颤的主流，但目前对房颤发病机制的认识仍处于探索阶段，不能因消融的治疗效果好而局限了房颤的治疗思维。杂交手术的兴起让内外科联合治疗房颤的方式大放光彩，也让医疗工作者意识到单一学科治疗房颤疗效有限。未来对房颤的预防与治疗可能更倾向于综合多种学科的团队协调治疗模式，对每一个房颤患者施行个体化治疗，节约医疗成本，为广大房颤患者带来福音。