UGT基因多态性对常见抗癫痫药物药代动力学影响的研究进展

陈燕，樊青俐

1青海大学研究生院，西宁810016；2青海省人民医院神经内科

癫痫是常见的神经系统疾病，目前其治疗仍以药物为主。了解抗癫痫药物（AEDs）的代谢特点、定期测量AEDs的血药浓度对癫痫患者的管理具有指导意义［1］。拉莫三嗪、奥卡西平、丙戊酸钠及卡马西平是常见的AEDs，其共同代谢途径是肝脏的葡萄糖醛酸化，即在尿苷-5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）的催化下，底物的极性集团与内源性物质葡萄糖醛酸经共价键结合，生成极性大、水溶性高的结合物，而后随尿液排泄。研究显示，不同个体对AEDs的治疗反应存在明显差异，常规剂量下的血药浓度可超出有效治疗浓度范围，导致治疗失败、耐受性降低及不良反应等［2］。基因多态性是造成上述差异的主要原因之一［3］。由于代谢酶活性可影响药物代谢速率及血药浓度，故编码UGT酶的基因多态性可能是AEDs药代动力学个体变异的关键因素。目前研究较多的编码UGT同工酶的基因包括UGT2B7、UGT1A6、UGT1A4、UGT1A9等，这些基因具有高度多态性，可导致酶的转录和功能发生改变，进而显著影响药物清除［4］，甚至诱发个体产生药物毒 性 反 应［3］。现 就UGT2B7、UGT1A6、UGT1A4、UGT1A9基因多态性对AEDs药代动力学影响的研究进展综述如下。

1 UGT2B7基因多态性对AEDs药代动力学影响

UGT2B7位于染色体4Q13，全长16 kB，其编码的酶主要参与羧基、羟基、氨基化合物和甲氧基的葡萄糖醛酸化反应。在UGT2B7基因的近端启动子区存在多个突变，可能影响酶的转录水平，如802C>T、211G>T、-161T>C多态性，其中802C>T、211G>T多态性被鉴定为编码区的非同义多态性，C802T多态性是位于该基因外显子2的常见错义突变，最终引起组氨酸被酪氨酸替换。

1.1 突变位点802C>T UGT2B7的802C>T突变又被命名为UGT2B7*2。该突变位点与AEDs的药代动力学的关联尚未明确定论。

802 C>T多态性可能影响体内拉莫三嗪的清除速率。在一项包含儿童癫痫患者的研究中发现，遗传变异UGT2B7*2对拉莫三嗪血药浓度的无显著影响［5］，这一结果可能因联合使用丙戊酸钠导致，后者通过浓度依赖方式一定程度上抑制拉莫三嗪的体内代谢；同时由于儿童的UGT表达及活性均低于成人［6］，使得基因变异对药物代谢的影响被肝药酶抑制剂作用掩盖的更为显著。PETRENAITE等［7］收集40例接受拉莫三嗪治疗的妊娠癫痫患者妊娠前后的服药剂量、血药浓度及UGT2B7*2单核苷酸多态性检测结果，发现携带UGT2B7 C802T纯合子（TT）的女性表现出更强的代谢酶酶活性，在孕早期和孕晚期中的药物浓度/剂量比降低更为明显，携带野生型CC患者的浓度/剂量比在孕中期显著降低。由此可见，基因多态性的分型对于女性癫痫患者的孕期治疗管理具有指导意义。

单核苷酸多态性UGT2B7*2可能影响奥卡西平的疗效，而非血药浓度。YANG等［8］报道，无论是药物反应组还是耐药组，均显示奥卡西平药理活性代谢物MHD与UGT2B7*2的无显著关联。LIN等［9］研究指出，MHD的代谢速率仅受肾小球滤过率和体质量的影响，与遗传多态性无关。SHEN等［10］研究显示，中国汉族癫痫患者UGT2B7*2与奥卡西平的治疗效果相关，携带T等位基因的患者比携带C等位基因者控制发作效果更为明显，野生型携带者的药物维持剂量明显低于纯合和杂合携带者。该研究阐明了奥卡西平不同个体间药效存在差异性的原因，但基因多态性对药动学的影响仍待进一步探索。

802 C>T多态性与丙戊酸钠血药浓度相关。ZHANG等［11］研究发现，<6岁年龄组中丙戊酸钠清除率与年龄呈负相关，≥6岁年龄组TT基因型携带者的丙戊酸钠药物浓度明显低于其他基因型，在一定程度上说明UGT2B7*2基因突变可增加酶活性从而加快底物清除速率。因此在临床治疗过程中，携带TT基因型的患者可考虑使用相对较高的VPA剂量来达到预期的治疗效果。由于年龄较小的儿童具有较高的代谢能力，按年龄和体质量指数分层有助于揭示基因多态性与抗癫痫药物代谢之间的关联。有研究显示，UGT2B7*2基因突变可引起低龄儿童（0～6岁）体内UGT表达降低，酶活性减弱，甚至代偿性增强丙戊酸钠的CYPs氧化代谢途径，后者的代谢产物与丙戊酸钠肝毒性密切相关［12］，携带TT基因型的患者更应密切关注肝毒性的风险。

UGT2B7作为惟一参与卡马西平代谢的UGT家族酶，802C>T多态性或可作为指导卡马西平个体化用药的依据。ZHANG等［11］在研究中观察到，不同基因型血药浓度的变异性和标准血药浓度存在递增顺序：纯合突变型、杂合突变型及野生型患者。LU等［12］报道，在62例接受卡马西平单药治疗的癫痫患者中，排除CYP3A5变异体的作用后，UGT2B7*2携带者的卡马西平葡萄糖醛酸化代谢率较野生型增加，剂量标准化下的卡马西平稳态浓度降低，认为该变异可致代谢酶活性增强。

1.2 突变位点-161C>T-161C>T也是UGT2B7基因的重要突变位点。WANG等［13］建立了中国患者的拉莫三嗪群体药代动力学模型，纳入患者多同时短时间给予丙戊酸钠或利福平，在对UGT2B7代谢酶的遗传变异-161C>T及其他非遗传的内源性和外源性因素对患者的影响进行量化后，仅发现药物相互作用与拉莫三嗪代动力学有显著关联。一项包含97例墨西哥混血癫痫患者的研究结果表明，除丙戊酸钠联合使用外，基因变异也对拉莫三嗪血药浓度产生影响，携带-161T等位基因（CT或TT基因型）的患者每日拉莫三嗪剂量较CC基因型患者高21.2%［14］，变异体携带者具有更高的UGT2B7酶活性。

WANG等［15］报道，对于携带-161C>T的CT基因型儿童，无应答组的调节浓度低于应答组，这或许有助于丙戊酸钠抵抗的预测。另一项针对2～18岁儿童癫痫患者的研究未能观察到基因多态性与丙戊酸钠血药浓度的显著关联［16］。LU等［17］发现UGT2B7在丙戊酸钠药物基因组学机制中未起到明显作用，个体间丙戊酸钠敏感性的差异可能源于编码钠通道SCN基因突变，同时也不排除因多个单核苷酸突变相互作用与药物反应性之间存在关联所致。

目前针对-161C>T与卡马西平药代动力学学关系的研究较少。HUNG等［18］报道，卡马西平的浓度剂量比和药效在UGT2B7基因-161C>T多态性分类下无明显差异。

2 UGT1A6基因多态性对AEDs药代动力学影响

UGT1A6作为UGT1酶家族的一个主要亚型，在催化人体肝脏中酚（乙酰氨基酚、4-硝基酚、α-萘酚）的葡萄糖醛酸化反应中起主要作用。这种UGT亚型也在肝外组织中表达，如肾、胃、小肠、结肠和肺，其相应的遗传多态性可能具有重要临床意义。T19G、A541G和A552C在不同人群中相对流行，三者同时存在被命名为UGT1A6*2。其中A541G是核苷酸编号541的A到G转换突变，将密码子从ACA改变为GCA，从而相应蛋白质的第181（T181A）位的苏氨酸被丙氨酸取代；A552C突变引起密码子从AGC到CGC的改变，导致精氨酸被丝氨酸取代（R185S）。目前的文献报道中，关于UGT1A6基因突变对AEDs代谢的影响主要集中于丙戊酸钠。

有研究显示，颅脑损伤后癫痫发作患者中，携带UGT1A6*2双杂合子者具有较高的酶活性和内在清除率［19］；类似地，KIM等［20］的荟萃分析显示，对于应用丙戊酸钠单一疗法者其药物浓度—剂量比在UGT1A6的541A>G和552A>C纯合变异体中显著低于野生型，表明酶活性增强；LI等［21］对100名接受开颅手术且通过静脉输注丙戊酸钠以防止癫痫发作的患者，测定其脑脊液丙戊酸钠浓度，得出携带UGT1A6（A552C）的女性患者需要较低丙戊酸钠剂量的结论，即表明该突变导致相应代谢酶的活性降低。上述研究均提示，UGT1A6基因多态性确实可影响丙戊酸钠的代谢。

ASAI等［22］报道，卡马西平可能诱导大鼠大脑中UGT1A6 mRNA表达，且这种调控存在脑区差异，从而影响药物和神经递质在中枢的局部浓度。目前尚缺乏关于卡马西平代谢与UGT1A6多态性的关联临床研究。

3 UGT1A4、UGT1A9基因多态性对AEDs药代动力学影响

UGT1A4基因编码的酶主要参与拉莫三嗪的生物转化，主要代谢产物为拉莫三嗪-N-2-葡萄糖醛酸，编码该酶基因的遗传多态性可能影响血清中拉莫三嗪的清除率和浓度。有研究表明，UGT1A4与拉莫三嗪血浆浓度的个体间差异相关［23］。PETRE⁃NAITE等［7］研究显示，携带UGT1A4变异体的妊娠期女性，在孕晚期的浓度/剂量比下降幅度低于野生型女性，基因变异致酶活性下降。ORTEGA等［14］发现，携带UGT1A4*1b等位基因的患者酶活性增强，表现为药物代谢活跃，拉莫三嗪的校正血浆浓度显著降低。关于基因变异对酶活性的具体调控机制需进一步研究阐明。

UGT1A9对MHD的代谢起主要作用，后者作为奥卡西平的主要活性代谢产物，与药物不良反应相关。LU等［24］系统地研究了可能影响MHD药代动力学的遗传因素，对目标候选位点进行分型测序后发现，UGT1A9 1399 C>T突变等位基因携带者的MHD血药浓度（TT基因型为7.44 mg/L，TC基因型为6.53 mg/L）明显低于非携带者（CC基因型为8.49 mg/L），表明UGT1A9基因多态性对与MHD血浆浓度和奥卡西平治疗效果相关，通过基因分型可对治疗效果进行预测。但在另一项纳入141例接受奥卡西平治疗的≤14岁癫痫患儿的PPK模型中，却未能发现UGT1A9基因分型与MHD清除率的关联［25］。这些相互矛盾的研究结果可能源于药物代谢的复杂性，包括各代谢途径交互作用、药物联合给药以及作为酶诱导剂或抑制剂的各种外源性和内源性因素；其次可能与一些混杂因素有关，如样本量、种族和患者年龄等。

UGT许多同工酶表现出广泛的重叠底物特异性，目前在涉及AEDs代谢的基因中发现了许多单核苷酸突变，遗传变异可能在转录因子与膜蛋白的结合效率、底物特异性、酶活性等方面产生影响。由于剂量优化在抗癫痫治疗中起着重要作用，故UGT基因多态性对药物血药浓度和药代动力学参数的确切影响仍需进一步研究阐明。建立目标药物的PPK模型并纳入多种协变量，评估目标群体服用药物的个体清除率，对制定该群体的个体化给药方案是非常有利的。另外癫痫治疗始于单药疗法，但不乏耐药情况的发生，主要原因可能是编码代谢酶相关蛋白、转运蛋白或靶受体相关蛋白的基因存在遗传多态性，故除UGT基因外，其他遗传多态性也应被纳入考量。