新型免疫检查点抑制剂在膀胱癌中的应用研究进展

施鸿金，张劲松，李宁，王海峰，左毅刚，王剑松

昆明医科大学第二附属医院泌尿外科云南省泌尿外科研究所，昆明650101

膀胱癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，每年新诊断的患者约430 000例［1］。根据膀胱癌的临床TNM分期，可以将膀胱癌分为复发率高的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）、转移风险高的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）、病死率高的转移性膀胱癌（mBC）。不同分期膀胱癌的治疗方案有所不同，NMIBC可以通过膀胱尿道电切术治疗，结合膀胱灌注卡介苗；MIBC的首选治疗方式是根治性膀胱切除术和基于铂类药物的新辅助化疗；mBC患者可选择静脉内化疗，但由于化疗药物引起的抑制性不良事件和（或）无反应者中的治疗延迟，约有50%的患者无法耐受化疗。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）成为治疗膀胱癌的一种新的选择。免疫检查点是一种免疫抑制分子，在生理条件下与相应的受体或配体结合，可以抑制或耗尽活化的T细胞，调节免疫应答的强度和程度，维持人体免疫平衡和预防自身免疫损伤。肿瘤细胞通常利用免疫检查点的特性来避免免疫细胞的攻击，并通过相关免疫抑制分子的过度表达来抑制或阻断免疫应答过程。ICIs利用单克隆抗体破坏免疫检查点受体与配体之间的相互作用，通过调节患者的免疫系统来强化肿瘤防御机制。程序性死亡蛋白1（PD-1）与其配体（PD-L1）是重要的免疫检查点。目前被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于局部晚期膀胱癌或转移性尿路上皮癌（mUC）的二线治疗的ICIs药物包括抗PD-1药物Nivolumab和Pembrolizumab，抗PD-L1药物Atezolizumab、Avelum⁃ab和Durvalumab［2］。现就ICIs在膀胱癌中的应用现状综述如下。

1 ICIs在NMIBC中的应用

NMIBC在新诊断的膀胱癌患者中占80%，包括Ta、T1期肿瘤和原位癌，NMIBC的5年生存率接近90%，但手术切除后5年约70%的患者会复发［3-4］。膀胱尿道电切术后膀胱灌注卡介苗是NMIBC治疗的金标准，但仍有部分患者经充分的卡介苗治疗后病情仍持续进展；另外由于卡介苗的不良反应如发烧、膀胱炎、全身不适等症状，导致部分患者不能耐受而终止治疗［5］。因此，对于卡介苗治疗失败的NMIBC患者来说，ICIs是一种可行的治疗选择［6］。

BALAR等［7］报道的一项单臂二期临床实验，纳入对卡介苗治疗、对顺铂化疗均无反应且拒绝根治性膀胱切除术的高危NMIBC患者，在24个月内每21 d接受200 mg Pembrolizumab，结果显示患者的ORR达到40.2%，持续缓解时间中位数为16.2个月；在使用ICIs治疗期间，无一例患者病理分期进展到T2。这证明ICIs对于卡介苗无反应的NMIBC患者是一种有效的治疗方式。目前评估其他ICIs如Pembrolizumab、Atezolizumab与卡介苗结合治疗的实验［8-9］仍在招募患者。

另外，ICIs与化学疗法的结合正在研究中。国外学者认为，化学疗法能够诱导免疫源性细胞死亡，同时释放肿瘤抗原，并增加MHC-1介导的肿瘤抗原呈递，从而增强免疫系统对肿瘤进展的抵制，另一种机制是通过直接调节免疫抑制细胞亚群的数量和（或）活性发挥作用［10］。目前对于ICIs联合卡介苗或化学疗法治疗卡介苗无反应的NMIBC患者尚无临床实验结果，仍需要更多临床实验来验证。

2 ICIs在MIBC中的应用

MIBC在膀胱癌患者中占20%～30%，患者5年生存率低于50%。当前指南建议，对MIBC患者采用基于顺铂的新辅助化疗，但有约50%的患者无法耐受顺铂治疗。在美国癌症数据库的分析中，所有能够耐受化疗的患者中，只有19%的患者在根治性切除术之前接受或完成（包含接受并完成规范疗程的患者以及接受但是未完成规范疗程的患者）了新辅助化疗［11］。

与顺铂相比，ICIs的不良反应小，并且不受肾功能的限制，可以让更多患者接受。一项针对114例MIBC（T2-4aN0M0）患者的研究显示，在行根治性切除术之前进行3个疗程的200 mg Pembrolizumab的新辅助免疫治疗，患者病理完全缓解率（CRR）达到37%［12-13］。一项单臂二期临床实验纳入95例MIBC患者，在根治性切除术前进行2个周期的Atezolizumab治疗，约31%的患者在行根治性切除术中出现病理学完全反应，超过一半的患者病理分期降为NMIBC，而1年无复发生存率（RFS）为79%［14］。以上研究表明，基于ICIs的新辅助免疫治疗是MIBC患者的一种治疗选择，尤其是不能耐受化疗的患者。研究证实，肿瘤切除术后，新辅助免疫治疗会继续触发CD8+T淋巴细胞为主的更强的免疫反应，为患者带来更长的生存期［15］。此外，在新辅助免疫治疗后行根治性切除术的手术安全性与其他方法无明显差异［16］。

尽管相比起新辅助化疗，ICIs能够让更多的MIBC患者受益，但ICIs的应用仍面临许多挑战。首先，目前尚无生物标志物能够预测MIBC患者对基于ICIs的新辅助免疫治疗的敏感性，指南指出PDL1表达和肿瘤突变负荷可能预测部分患者ICIs治疗的病理反应，但目前仍不推荐以此作为治疗选择的依据［17］；其次，有部分患者因ICIs治疗带来的不良事件而失去根治性手术的机会［18］；最后，对于选择ICIs单药治疗还是与其他免疫、化疗联合以达到最佳治疗效果，尚存在争议。

3 ICIs在mBC中的应用

mBC在膀胱癌患者中约占5%，患者预后极差，5年生存率不到15%。目前mBC的一线治疗标准方案是铂类联合化疗，但约50%的患者因无法耐受顺铂的骨髓抑制和肾毒性而退出治疗。PD-L1抑制剂Atezolizumab和PD-1抑 制 剂Pembrolizumab在2017年获得FDA批准，成为不符合顺铂治疗的Ⅳ期尿路上皮癌和高PD-L1表达的膀胱癌患者的一线治疗，或不适合任何铂类疗法的膀胱癌患者（不论PD-L1的状态）进行一线治疗；2018年欧洲药品管理局（EMA）批准了Atezolizumab和Pembrolizumab用于不适合顺铂治疗的Ⅳ期尿路上皮癌和高PD-L1表达的膀胱癌患者的一线治疗［19-20］。2020年抗PD-1药物Nivolumab和Pembrolizumab及抗PD-L1药物Atezoli⁃zumab、Avelumab和Durvalumab均被FDA批准用于局部晚期或mUC的二线治疗。此外指南建议，对于耐受化疗的患者，在化疗期间或化疗后出现疾病进展可改用ICIs治疗［21］。

IMVigor-130是转移性尿路上皮癌免疫疗法中规模最大的试验，将1 200例未接受系统治疗的mBC患者随机分成三组，分别给予ICIs（Atezoli⁃zumab）联合铂类化疗、单独使用ICIs治疗、安慰剂联合铂类化疗。该实验结果表明，与安慰剂联合铂类化疗相比，ICIs联合铂类化疗可延长1.9个月的无进展生存期（PFS）；单独使用ICIs治疗的患者中，符合顺铂治疗标准和不符合顺铂治疗标准的患者PFS均较长［22］。SHARMA等［23］招募了270例局部晚期、不可切除或mBC的患者，这些患者在接受铂类药物治疗后出现疾病进展，后使用Nivolumab治疗，以ORR为主要终点，中位随访7.0个月，ORR为19.6%；在PD-L1表达≥5%的患者中，ORR为28.4%。一项单臂第二阶段研究评估了Atezolizumab在mUC中的疗效，共纳入119例不符合顺铂治疗标准的mBC患者，结果显示ORR为24%，中位总生存期为14.8个月［19］。以上研究表明，对难以耐受化疗的患者以及对化疗不敏感的mBC患者，ICIs可以延长患者的总生存期，并提高ORR，尤其是PD-L1高表达的患者。

KATO等［24］在研究中纳入了243例PD-1抑制剂治疗后接受化疗的患者以及1 196例单独使用化疗的患者，化疗联合ICIs治疗患者的ORR为18.9%，单独化疗患者为11.0%。这表明对接受过PD-1抑制剂的患者进行化疗，可以发挥协同抗肿瘤作用。

自20世纪70年代首次引入卡介苗用来治疗NMIBC以来，过去几十年中免疫治疗对膀胱癌的治疗一直没有取得显著成功，直至近年来FDA批准的针对PD1/PD-L1的5种抗体的研制有望改变这一局面。国内外的大型临床试验研究结果证实，ICIs是膀胱癌综合治疗的重要组成部分，为晚期肿瘤患者提供了新的治疗选择。与传统的化疗相比，ICIs不受肾功能的限制，能够用于更多的膀胱癌患者。