儿童川崎病合并冠状动脉病变的危险因素研究进展

许 波，宋春梅

川崎病（kawasaki disease，KD），又称皮肤黏膜淋巴结综合征，于1967年由日本医师川崎富首先报告，近年来其发病率呈上升趋势［1］。该病主要发生在5岁以下儿童，四季均可患病，但病因及发病机制尚不明确。KD病理变化为全身性血管炎，容易合并冠状动脉病变（coronary artery lesion，CAL），出现冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、狭窄和闭塞，重者可发生猝死，已取代风湿热成为儿童时期最常见的后天获得性心脏病［2］，严重影响KD患儿的生存质量。虽然目前KD的治疗已非常规范，但我国仍有15.9%的KD患儿可发生冠状动脉病变，1.8%发生冠状动脉瘤［3］，已发现多种因素可促使KD患儿冠状动脉病变发生，因此发现KD患儿合并CAL的危险因素并及时干预是改善KD患儿预后的主要措施，现将儿童KD合并CAL危险因素研究进展综述如下。

1 儿童KD合并CAL的危险因素

儿童KD对静脉注射免疫球蛋白（IVIG）等药物治疗效果明显，如能做到早诊断、早治疗，则预后效果不错。但因临床不典型病例增多等原因，仍有较多KD患儿未能得到及时治疗，从而导致较高的CAL发生率。KD合并CAL的大多数患儿能逐渐恢复，但仍有一些严重的CAL不能完全恢复，严重影响KD患儿的生活质量。2006年Kobayashi曾提出危险因素的评分标准，包括血钠、天门冬氨酸基转移酶、外周血中性粒细胞百分比、IVIG开始时间，C反应蛋白、血小板计数、年龄等因素，总分11分，评分在7分以上为高危患儿，但此评分标准经国内多家医院验证，认为在中国并不适用［4］。近期的研究多集中在IVIG开始使用时间、IVIG无反应型、再发KD、血小板计数和血小板活化水平、血清N端脑钠肽前体（NT-proBNP）、年龄、外周血白细胞计数、C反应蛋白、白介素-6、红细胞分布宽度等危险因素。

2 KD患儿IVIG使用情况和CAL的关系

2.1 KD患儿IVIG开始使用时间IVIG联用阿司匹林是治疗该病的主要药物，临床应尽早使用，早在1984年日本学者首次应用IVIG治疗KD取得很好疗效，IVIG可快速抑制血管炎症反应，缩短发热时间［5］。研究已证实，IVIG最佳治疗时间是病程10 d以内，如超过10 d，则KD并发CAL的危险明显增加［6］，目前，临床约有10%～25%的患儿在发病10 d才确诊KD并应用IVIG等治疗［7］，有研究提示这些延迟诊断治疗的患儿CAL发生率可高达50%［8］。另外，IVIG治疗前患儿发热持续时间和CAL也密切相关［9］，有研究通过ROC曲线分析证实［10］，IVIG治疗前患儿发热时间超过6.5 d时，其预测CAL特异度高达91.4%，说明IVIG治疗前患儿发热时间对预测KD合并CAL有重要意义，也可以作为重要的危险因素。

2.2 KD患儿IVIG无反应型IVIG等药物联合治疗儿童KD，会明显降低KD患儿CAL的发生率，但仍然有10%～20%的KD患儿对IVIG治疗无反应［11］，而这些患儿合并CAL的风险明显高于IVIG治疗有效者［12］，是儿童KD发生CAL的高危因素之一。目前IVIG无反应型原因尚不明确，有研究提示，肝功能异常可能是IVIG治疗无反应的重要原因之一［13］，另有多项基因组相关研究发现，FCGR2A、ITPKC等多个基因及单核苷酸多态性位点与KD易感性及IVIG治疗无反应明显相关［14，15］，LEFTY1、NFKB1是KD合并CAL的相关基因［9，16］，KD患儿IVIG治疗无反应相关基因BMPRIA、NFKB1的突变可能与IVIG治疗无反应患儿发生CAL高度相关。

3 再发KD

再发KD指初次发病治愈后再次发病者，儿童KD再发率因国家和地区不同而异，日本、美国、韩国该病的再发率分别为2%～4%、1.7%和3.83%［17-19］，吴佳慧等［20］报道我国的再发率为1.66%，目前认为再发KD患儿更易发生CAL［20］。再发的原因目前尚不明确，有研究发现EB病毒、支原体感染可能和KD再发有关［21，22］，研究认为，再发患儿的血管炎症反应要明显高于初发患儿，从而加重了原有血管壁的损伤最终导致CAL。

4 血小板计数和血小板活化水平

KD为全身性小血管炎，血小板在全身血管炎性疾病中作用明显，血小板聚集在儿童KD冠状动脉血栓形成中起重要作用。研究发现［25，26］，合并CAL的KD患儿血小板计数明显高于未并发CAL者，一般情况下，KD患儿血小板计数从发病的第1周开始逐渐升高，在发病的第2～3周达到高峰，以后逐渐下降，并存在血小板活化水平增强，而血小板活化水平与心血管损伤及死亡率密切相关，血小板活化水平的增高可能参与了KD患儿冠状动脉损伤［27］。另外，有1%～2%的KD患儿发病后血小板下降，并且提示血小板下降者容易发生冠状动脉瘤［25］，临床要引起足够重视，避免误诊。

5 血清N端脑钠肽前体（NT-proBNP）

NT-proBNP是一种由心室肌细胞合成和分泌的神经内分泌激素，因能反映心室壁张力和心肌炎症而主要用于评价心功能，近年来发现其与儿童KD合并CAL密切相关，研究发现［23，24］，NT-proBNP在KD发病早期即可升高，当其明显升高时KD合并CAL的数量也明显增多，并被作为早期预测KD患儿合并CAL的敏感指标。

6 其他

除了以上指标，有些因素比如年龄、外周血白细胞计数、C反应蛋白、白介素-6、红细胞分布宽度等也被列入儿童KD合并CAL的危险因素，研究发现［28-30］，在KD合并CAL的患儿中外周血白细胞计数、C反应蛋白、白介素-6、红细胞分布宽度水平明显高于未并发CAL者，而且在年龄<3岁者更为明显，因此临床医师对以上危险因素也要注意观察分析，高度重视。

综上所述，IVIG开始使用时间、IVIG无反应型、再发KD、血小板计数和血小板活化水平、NTproBNP、年龄、外周血白细胞计数、C反应蛋白、白介素-6、红细胞分布宽度等是儿童KD合并CAL的常见危险因素，临床医师要注意观察以上指标的动态变化，综合诊断，早期治疗，以减少KD患儿CAL的发生。