慢性炎症对癌性贫血影响的研究进展

张靖宜，陈乃耀

(华北理工大学附属医院，河北 唐山 063000)

0 引言

癌性贫血(CRA)，亦被称为癌症相关性贫血，是一种常继发于癌症，并对患者生活质、治疗效果、疾病进展及远期生存率都存在极大负面影响的临床症状。虽然当前癌症患者的贫血被广泛认为与放、化疗毒性高度相关，但在开始任何抗肿瘤治疗之前，已经有许多患者在初诊时出现贫血。从病理生理学上来看，癌症患者的贫血原因可分为四种既可彼此独立又能重叠的类别：(1)增殖性贫血；(2)包括常见的炎症/慢性疾病性贫血(ACD)；(3)溶血性贫血；(4)其他病因和不确定的病因[1]。尽管CRA的病因很多，但在临床研究中，CRA往往会表现出与慢性炎症性贫血(ACD)相似的血液学特征。近年来国内外研究证实，相关炎性因子(IL-1，TNF-α、IL-6等)及炎症标志物(C反应蛋白，纤维蛋白原，铁蛋白，铁调素，促红细胞生成素和活性氧等)在癌症患者体内免疫学改变的影响下，对癌性贫血发生、发展中起着至关要的作用[2]。癌症患者的CRA患病率很高，但目前在免疫学层面上更为有效的针对癌性贫血的治疗手段仍需继续探索。因此，本文以慢性炎症对癌性贫血的影响为重点，对癌性贫血的概述及炎性因子在癌性贫血中的作用机制进行综述，以期对临床上探索和发展癌性贫血的治疗方法有所助益。

1 癌症贫血的流行病学特征

贫血是癌症患者最常见的血液学表现，恶性肿瘤患者群体中有40-64%患者患有贫血[1]。同时，癌症患者的贫血发病率亦因恶性肿瘤原发部位不同而有差异。据我国2015-2016年相关临床指南显示，我国癌症患者中贫血的发病率为60.83%。其中上消化道癌伴贫血发生率最高(66.99%)，其次是乳腺癌(64.2%)、肺癌(60.38%)[3]。癌性贫血发生率很高，但当前有关癌性贫血的大型临床回顾性及前瞻性研究仍较少，因此针对于国内癌性贫血患者的相关临床统计及对照试验对我国癌性贫血的深入研究及治疗也是十分有必要的。

2 癌性贫血的相关实验室特征

既往各项研究表明，无特殊情况发生时，癌症患者的贫血类型常以正细胞正色素性贫血(MCH≥27pg，MCV在80-100 fl之间)为主[4-6]。但当整个癌症病程是长期的，随着疾病进展，患者体内的炎症标志物(包括C反应蛋白，纤维蛋白原，IL-6，TNFα，IL-1β，铁蛋白，铁调素，促红细胞生成素和活性氧)的平均血浆水平升高，由于其所代表的炎症在铁代谢中的负面作用，铁调节肽—铁调素(hepcidin)水平会显著升高，患者常出现一种有别于绝对性缺铁(AID)的特殊性铁缺乏状态，被称为功能性缺铁(FID)，使得患者在体内储存铁充足的情况下，循环铁量不足，血清铁水平显著降低，呈现出以CRA为主的贫血情况[7][8]。随着体内铁代谢紊乱，且少数由于合并出血或营养等，红细胞的大小和血红蛋白含量可以出现不同程度的减少，会出现非再生性正核或微核贫血[9]，但在癌症患者发生癌性贫血的整个病程中，炎症所诱导的功能性贫血，仍占主导作用。

这种慢性炎症性贫血作为一种低增生性贫血，尽管存在明显的长病程持续性贫血，但却表现为网织红细胞计数降低(＜25，000 / microL)。其他标志性实验室指标包括血清铁浓度正常或降低(男性正常范围为55-160μg/ dL，女性为40-155μg/ dL)，总铁结合能力降低(转铁蛋白饱和度STAT＜50%)，铁蛋白值正常(30-500 ng/mL)或增加(≥500ng/ mL)[10]。在癌症患者中，一旦诊断出贫血，患者体内的FID和AID往往会同时出现，因此ACD和IDA也常同时出现[11]，这为临床医生的诊断和治疗造成了一定的困扰。近年来有关应用可溶性转铁蛋白受体与log铁蛋白的比例帮助区分FID与AID相关的贫血症已经逐渐被主流认可[12]。此外，骨髓涂片普鲁士蓝染色也可将患者分为IDA和ACD组。成铁细胞中可染铁、有核红细胞前体在IDA和ACD中均减少，巨噬细胞的染色铁在IDA成阴性，而在ACD中呈阳性[13]。

3 促炎细胞因子对癌性贫血的影响

目前业已广泛证明，促炎细胞因子，特别是IL-1，TNF-α和IL-6可能通过诱导以下因素影响红细胞生成：红系祖细胞的增殖反应减少；巨噬细胞对红细胞的破坏增加；和减少类红细胞前体对EPO的反应。此外，这些细胞因子的长期活动是主要导致晚期癌症患者发生多种代谢和营养变化的原因。值得注意的是，促炎性细胞因子通过破坏能量代谢和营养状况，促进了CRA的发病[2]。

3.1 IL-6

就IL-6而言，它可以通过影响红细胞生成过程中的不同层面而造成CRA的发生。在许多疾病状态下，IL-6都与血红蛋白浓度呈负相关，目前已经提出IL-6是赋予炎症相关的铁调素转录的主要分子，IL-6-hepcidin抗菌肽轴更是促进功能性缺铁的发生的主要途径[14]。IL-6可通过铁调素启动子上的信号转导子和转录激活因子3(STAT3)结合位点进行介导，通过内质网应激或氧化引起的肝细胞损伤会增强Stat3活性导致Hepcidin表达增加[19]。严重细菌感染释放的脂多糖(LPS)激活toll样受体4(TLR4)信号传导，继而通过刺激hepcidin表达的巨噬细胞增强IL-6的产生，从而改变正常的铁代谢，造成CRA典型的功能性铁缺乏[15]。在经典的BA和松节油小鼠模型中，铁调素被敲除的小鼠与野生型小鼠相比，贫血和铁缺乏症状会较轻，提示了hepcidin对铁利用及贫血的意义[16]。但是值得注意的是，hepcidin敲除小鼠仍然表现出一些ACD的特征，包括红系祖细胞、红细胞生成和红细胞数量减少。2014年Langdon JM等人的实验证明，在BA模型中，IL6基因敲除小鼠也部分受到AI的保护，并且红细胞生成恢复对速度更快，表明IL6通过抑制红细胞生成在AI病理生理学中具有独特的作用[17]。值得注意的是，IL-10可通过抑制炎症因子，调节STAT3信号通路，下调铁调素表达和抑制TfR表达来改善铁代谢并减轻贫血[18]。

IL-6亦可通过其他途径影响红细胞生成，2014年McCranor BJ等人实验使用人类红白血病TF-1细胞系来模拟红系使其成熟，并暴露于不同剂量的IL-6，结果证明IL-6可显著抑制依赖EPO的TF-1红细胞成熟，尽管IL-6不会降低与血红蛋白合成相关的基因的表达，但可使得血红蛋白合成受损，同时，他们还观察到IL-6下调了在红细胞生成后期表达的SLC4a1基因的表达。这些发现提示血红蛋白合成抑制可能与IL-6依赖性有关。同时，他们也证明了IL-6可能在成熟损害线粒体功能细胞导致受损的血红蛋白生产和红系成熟，这是一种独立于hepcidin - Fe途径抑制Hb合成的机制[14]。

3.2 IL-1与TNF-α

IL-1β可通过刺激CCAAT增强子结合蛋白(C / EBP)δ(一种转录因子)的表达，从而导致hepcidin通过hepcidin启动子上的C / EBP结合位点进行转录活化[19]。而对于TNF-a来说，众多研究证实在癌症患者体内，TNF-α与hepcidin的变化高度正相关，但2018年Cherry-Bukowiec JR等人实验提出，hepcidin与TNF-α血清浓度可能无关[20]因此，有关TNF-α与hepcidin的关系，仍需国内外学者继续探索。除了对hepcidin的直接作用可引起癌性贫血，二者引起癌性贫血的部分原因也应归因于Epo的合成受损。促炎细胞因子IL-1和TNF-α可抑制体外Epo基因表达和Epo蛋白分泌[21]。2002年La Ferla K 等人研究了转录因子GATA-2和NF-κB在人肝癌细胞系HepG2中通过IL-1beta和TNF-α调节Epo基因表达的作用，证明GATA-2和NF-κB似乎都参与了IL-1beta和TNF-alpha在体外对Epo基因表达的抑制作用，并且可能是体内炎症疾病中Epo合成受损的原因[21]。2017年Cluzeau T等人也证明在骨髓异常综合征患者中，TNF-α和IL-1β可通过激活GATA-2和NF-κB抑制EPO的转录和细胞加工[22]。同时值得注意的是，肿瘤坏死因子-α和白介素-1，也可抑制类红细胞前体细胞的生成，最终导致贫血的发生[23]。

3.3 IFN-γ的作用

IFN-γ可以引起患者急性贫血的发生，它在体内直接作用于巨噬细胞，以改变内吞作用并引起血细胞摄取，从而导致严重的贫血[24]。同时，增加的IFN-γ会对造血干细胞(HSC)稳态产生负面影响，使HSC偏向于自我更新而分化，最终导致HSC区室耗尽[25]。IFN-γ、IL-12和IL-6也可以引起巨噬细胞活化综合(MAS)，而IFN-γ介导的促红细胞生成不足正是暴发性Toll样受体9(TLR-9)诱导的MAS 贫血的主要原因[26]。而在多发性骨髓瘤所致贫血中，更是提示了IFN-γ和TNF-α可增加肿瘤坏死因子家族中的Fas在红细胞上的表达，促进了红细胞的凋亡[27]。而与此同时，IFN-γ不仅可以阻止了类红细胞谱系的发生，而且还能加速类红细胞的分化过程，最终导致红细胞生成窗的清除。它甚至可以在不存在促红细胞生成素(EPO)的情况下强大地启动早期分化[28]。早在2011年Libregts SF等人的实验证明，IFN-γ可诱导鼠类和人类类红细胞前体中干扰素调节因子-1(IRF-1)和PU.1的转录因子表达，PU-1 可以通过抑制 GATA-1与 DNA 的结合削弱其作用，从而减少了红细胞的寿命及形成[29]。而2020年Wang W的研究团队则证明，IFNγ-IRF1轴在红细胞生成中起着双向作用，从而阻碍了对红系谱系的访问，并推动即将来临的细胞趋向分化终点前进[28]。

3.4 HMGB1

作为一种非组蛋白染色质相关蛋白，高迁移率族box-1(HMGB1)可从坏死细胞被动释放或响应炎症刺激而被免疫细胞主动分泌，并在多种人类疾病(包括自身免疫性疾病，神经退行性疾病和癌症)中起着关键作用。HMGB1的过表达已被证明在多种类型的癌症中，包括乳腺癌癌，结肠直肠癌，肺癌癌和肝细胞癌[30]。既往研究表明，HMGB1具有上调促炎性介质表达的能力，在健康小鼠中给药可通过增强TNF和IL-6的释放来介导贫血[31]。同时，HMGB1作为一种重症患者体内产生的促炎性细胞因子，也与癌症患者的死亡率增加相关。2015年，Yang H等人的实验证明rHMGB1未能引起循环铁调素的显着增加，但HMGB1可通过干扰血红蛋白稳态来诱导贫血，提示HMGB1可能是炎症性贫血的治疗靶标[32]。

4 总结及展望

慢性炎症在CRA的发生发展及转归中起着绝对性的作用，近年来，有关炎症在癌性贫血中的发生机制已经越来越得到临床医生及实验室工作者的重视，除本文中所描述的几项炎性因子外，仍有许多炎性因子及其相关作用靶点值得大家去关注。而且，由于临床上癌症患者的贫血常混杂多种病因共同出现，能够做到精确判别癌性贫血并对其进行有效的状态改善和治疗仍是临床上相对困难的一项诊疗工作，因此有关CRA的发生及与癌症进展机制间的重叠和串联，仍需要得到临床医生更高级别的重视。深入了解慢性炎症在CRA中的影响机制，将对探索癌性贫血更为有效、精准的治疗手段产生更大的正面价值。