免疫检查点抑制剂相关甲状腺功能异常的研究进展

岳艳，江彤

1 青海大学，西宁810001；2 青海大学附属医院

近年来，免疫检查点抑制剂（ICPis）已经成为肿瘤免疫治疗领域最具前景性的治疗手段，其代表药物有细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂ipilimumab 和tremelimumab、程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂pembrolizumab 和nivolumab、程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）抑制剂atezolizumab、ave⁃lumab和durvalumab，已被证实在多种进展期恶性实体瘤及血液系统肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌、淋巴瘤、肾癌、胃癌、结直肠癌及肝癌）中有显著疗效。ICPis与传统抗肿瘤药物的作用机制不同，它通过增强T 细胞的活性来特异性识别和杀伤肿瘤细胞，由于肿瘤细胞与机体的免疫细胞具有相同的抗原，ICPis在杀伤肿瘤细胞的同时会攻击自身免疫系统，从而导致免疫相关的不良反应（irAEs）。多项研究［1-5］表明，甲状腺功能异常是ICPis 治疗中最常见的irAEs 之一，常发生在用药的数周到数月内，但大多数ICPis 相关甲状腺功能异常的临床症状早期较为隐匿、非特异性，如果没有及时识别或者尽早干预，可影响患者的ICPis 治疗，严重时甚至可危及生命。现就ICPis相关甲状腺功能异常的分类、发病机制、发生情况、临床表现、诊断和治疗进行综述。

1 分类

ICPis 相关甲状腺功能异常主要包括①原发性甲状腺功能亢进（临床或亚临床）：可由Graves 病或甲状腺炎引起；②原发性甲状腺功能减退（临床或亚临床）：为最常见的ICPis相关甲状腺不良反应；③甲状腺炎：以一过性甲状腺毒症为首发表现，随后甲状腺毒症消退或进展为甲状腺功能减退。

2 发病机制

ICPis 诱发甲状腺功能异常的发病机制尚不明确，既往研究发现CTLA-4和PD-L1基因多态性与自身免疫性甲状腺疾病（如Graves病和桥本甲状腺炎）有关。DELIVANIS 等［6］使用流式细胞术分析了 3 组人群（健康志愿者、自身免疫性甲状腺炎患者和pembrolizumab 相关甲状腺炎患者）的免疫细胞，发现pembrolizumab 相关甲状腺炎患者不成熟的CD16+CD56+自然杀伤细胞（NK 细胞）降低，而HLADR 高表达的CD14+单核细胞增加，这将会导致自身免疫反应增强损伤甲状腺组织，这可能是pembroli⁃zumab 诱导甲状腺炎的潜在机制，同时该研究还比较了3 组人群T 细胞表面的PD-1 表达水平，发现pembrolizumab相关甲状腺炎患者的T细胞表面没有PD-1 的表达，而健康志愿者和自身免疫性甲状腺炎患者T 细胞表面的PD-1 表达水平是相似的。由于PD-1 抑制剂可恢复T 细胞活性，因此在pembroli⁃zumab 相关甲状腺炎患者中，PD-1 依赖性T 细胞激活可能参与了T 细胞介导的甲状腺破坏，证明了自身免疫性甲状腺炎的发病机制与pembrolizumab 诱导的甲状腺炎的发病机制不同，这与MAZARICO等［7］的结论一致。TORIMOTO 等［8］采用流式细胞术分析了1例肺癌患者nivolumab 治疗前和治疗2周后外周血滤泡辅助性T 细胞（Tfh 细胞）的数量，结果发现Tfh 细胞（CD4+CXCR5 ICOS）的数量在nivolumab治疗后较治疗前明显增高，nivolumab 治疗前甲状腺功能正常但甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TGAb）为阳性，nivolumab 治疗后两种抗体滴度增高并出现明显的甲状腺功能减退，这项研究结果表明抗PD-1 单抗可以抑制Tfh 细胞中PD-1/PD-L1 的抑制性信号，促进Tfh 细胞的增殖并产生过量的自身抗体从而导致甲状腺功能减退的发生，这与既往ZHU等［9］得出的结论类似。

甲状腺自身抗体主要包括促甲状腺激素受体抗体（TRAb）、TPOAb和TGAb。大量研究表明，基线或ICPis 治疗过程中TPOAb 和TGAb 水平升高增加了发生甲状腺不良反应的风险［10-12］，有学者进一步证实，TGAb 为nivolumab 相关甲状腺炎中起主要致病作用的抗体［13］。然而也有学者认为甲状腺自身抗体与ICPis诱发甲状腺功能异常并无相关性［14］，推测与其他的自身抗体有关。因此甲状腺自身抗体是否参与ICPis 相关甲状腺功能异常的发生与发展亦有待进一步探索。

3 发病情况

ICPis 相关甲状腺功能异常的发生率取决于两个因素，一是ICPis的类型，二是治疗的形式（单药治疗或免疫联合治疗）。据报道，CTLA-4 抑制剂引起ICPis 相关甲状腺功能异常的发生率为1%～5%，PD-1或PD-L1抑制剂为5%～10%，而免疫联合治疗时甲状腺功能异常的发生率高达 10%～20%［1，15］。DE FILETTE 等［15］发表的荟萃分析中进一步分析了单药治疗和不同类型的ICPis 药物免疫联合治疗时甲状腺功能减退的发生率，其中CTLA-4 抑制剂ipil⁃imumab 相关甲状腺功能减退的发生率为3.8%，PD-1抑制剂nivolumab 为 8.0%、pembrolizumab 为8.5%，PD-L1 抑 制 剂 atezolizumab 为 6.0%、avelumab 为5.5%、durvalumab 为4.7%，文中有关treelimumab 发生甲状腺功能减退的数据缺乏，另一项研究报道treelimumab 相关甲状腺功能减退的发生率为5.2%［16］。durvalumab 联合 tremelimumab 治疗时甲状腺功能减退的发生率为10.2%，ipilimumab 联合pembrolizumab 治疗为 15.1%，ipilimumab 联合 niv⁃olumab 治疗为 16.4%［15］。ICPis 相关甲状腺功能亢进的发生率明显低于甲状腺功能减退的发生率。BARROSO-SOUSA等［1］发表的荟萃分析中PD-1抑制剂相关甲状腺功能亢进的发生率为3.2%，CTLA-4抑制剂为1.7%，PD-L1 抑制剂为0.6%，单药治疗时ipilimumab 相关甲状腺功能亢进的发生率为1.4%，nivolumab 为2.8%、pembrolizumab 为3.7%，avelum⁃ab 为 2.3%、atezolizumab 和 durvalumab 暂缺乏明确的数据，nivolumab 联合ipilimumab 治疗时甲状腺功能亢进的发生率为9.4%，pembrolizumab 联合ipilim⁃umab 治疗为 10.4%，ipilimumab 联合 nivolumab 治疗为 8.0%［15］。6 例 ICPis 相关 Graves 病被报道［17-22］。ICPis相关Graves眼病十分罕见，仅有个案报道（1例61 岁非小细胞肺癌的患者接受nivolumab 治疗3 周期后出现Graves 眼病［23］）。甲状腺炎的发生率大约为2%，其中CTLA-4 抑制剂ipilimumab 治疗时为2.1%，PD-1 抑制剂nivolumab 治疗时为1.6%、pem⁃brolizumab 治疗为 2.3%，ipilimumab 联合 nivolumab治疗为3.8%、ipilimumab 联合pembrolizumab 治疗为4.6%［15］。

ICPis 诱发甲状腺功能异常常发生在用药的数周到数月内，中位发生时间为18～123 d，最早为7 d，最晚为3 年，甲状腺功能亢进患者的中位发生时间较甲状腺功能减退短，且80%的甲状腺功能亢进患者随后进展为甲状腺功能减退，发生这一演变过程的中位时间为 4～7 周［10，13］。LEE 等［24］在 2017 年发表的一项研究中分别比较了PD-1 抑制剂单药治疗组和PD-1 抑制剂与CTLA-4 抑制剂联合治疗组发生甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的中位时间，发现两组发生甲状腺功能亢进的中位发病时间分别为47、21 d，发生甲状腺功能减退的中位时间分别为70、63 d，两组从甲状腺功能亢进进展为甲状腺功能减退的中位发生时间为42 d，这提示临床医师在使用ICPis 治疗的前几个月定期检测甲状腺功能的重要性。

4 临床表现

早期较为隐匿，可能仅有实验室检出甲状腺功能异常，而没有症状或症状缺乏特异性，如乏力、疲劳、体质量改变。甲状腺功能减退表现为畏寒、便秘、体质量增加，体格检查可出现皮肤干燥粗糙、颜面部肿胀、唇厚舌大、伴有齿痕、心动过缓、跟腱反射迟钝。甲状腺功能亢进表现为怕热、多汗、腹泻、消瘦，体格检查可出现心率增快、皮肤潮湿、跟腱反射活跃，老年的甲状腺功能亢进患者可出现房颤。Graves 眼病表现为双侧眼睑肿胀，结膜充血、水肿，眼科检查可发现眼球重度突出、眼肌麻痹［23］。重度甲状腺功能减退和甲状腺危象较为少见，但病死率高，前者表现为颜面部肿胀、意识不清、心率减慢、低体温等黏液水肿性昏迷的症状［25］，后者除原有的甲状腺功能亢进症状外，还可表现为心率增快、高热、休克等。

5 诊断

患者ICPis 治疗期间如果出现无法解释的乏力或其他甲状腺功能减退相关主诉时需要考虑甲状腺功能减退的可能，诊断甲状腺功能减退需完善以下基线检查：TSH、FT4、FT3 和总甲状腺素（TTs），如血清学诊断发现TSH 增高，FT4 减低则可确诊甲状腺功能减退；如TSH 减低或正常，FT4 减低，怀疑中枢性甲状腺功能减退，进一步查血卵泡刺激素（FSH）、晨起皮质醇、黄体生成素（LH）和肾上腺硫酸脱氢表雄酮等，女性加查雌二醇，男性加查睾酮，如确诊为中枢性甲状腺功能减退症还需要加查垂体MRI。

患者ICPis 治疗期间如果出现无法解释的甲状腺功能亢进相关症状时需要考虑甲状腺功能亢进的可能，诊断甲状腺功能亢进需完善以下基线检查：TSH、FT4、FT3 和 TTs，如血清学诊断发现 FT4/TT3升高，合并TSH 正常或减低则可确诊。应考虑到甲状腺功能亢进也可以继发于甲状腺炎或Graves 病，如果患者同时服用β 受体阻滞剂，其甲状腺功能亢进相关症状有可能被掩盖，因此应注意详细询问病史，若 TSH 降低、FT4/TT3 升高，应进一步检查TPOAb、TRAb、24 h 摄碘率以鉴别Graves 病（摄碘率增加）和甲状腺炎（摄碘率降低），需注意近期使用含碘造影剂的患者会影响24 h 摄碘率检查结果的准确性。

6 治疗

根据2009年美国国家癌症研究所（NCI）常见不良反应事件评价标准（CTCAE4.0），大多数ICPis 相关甲状腺功能异常的分级很少超过2 级，常在用药后的数周到数月内（也可在ICPis 治疗的任何时间内）发生。ESMO 指南［26］建议用药前常规检测甲状腺功能，用药过程中密切监测（对于ICPis 用药周期为2 周的患者，每2～4 周复查1 次）甲状腺功能，一经确诊及时给予对症或替代治疗，极少引起甲状腺危象，通常不需要停止ICPis治疗。

ASCO/NCCN 指南［27-28］建议 1 级甲状腺功能减退可继续ICPis 治疗；对于无症状/亚临床甲状腺功能减退的患者每4～6 周检测血清TSH 和FT4 水平，若TSH 水平在4～10 IU/mL，暂不予以补充甲状腺激素，若TSH 水平升高（>10 IU/mL）但FT4 水平仍在正常范围，考虑补充甲状腺激素［1～1.6 µg/（kg·d）］使TSH 水平达到正常参考范围，ESMO 指南［28］则建议补充甲状腺激素的剂量为0.5～1.5 µg/（kg·d），对于心血管疾病的老年患者起始剂量应偏小；2 级甲状腺功能减退可继续ICPis治疗，同时给予补充甲状腺激素（具体剂量参照1 级甲状腺功能减退）；3～4级甲状腺功能减退需暂停ICPis治疗，补充甲状腺激素至症状缓解后可恢复ICPis 治疗。对于中枢性甲状腺功能减退的患者应评估垂体功能，排除ICPis相关垂体炎。此外，同时患有甲状腺功能减退和原发性肾上腺皮质功能不全的患者行甲状腺激素补充治疗之前需替代糖皮质激素治疗，以免诱发肾上腺危象。

ASCO/NCCN 指南［27-28］建议 1 级甲状腺功能亢进可继续ICPis 治疗，并规律检测血清TSH 和FT4 水平；2级甲状腺功能亢进可考虑暂停ICPis治疗，并予β 受体阻滞剂普萘洛尔（10～20 mg/次，4～6 h/次）或其他β 受体阻滞剂口服治疗直至症状缓解；3～4 级甲状腺功能亢进需暂停ICPis 治疗，并予β 受体阻滞剂治疗直至症状缓解，4～6 周后复查甲状腺功能，如果已经缓解不需要进一步治疗，如果TSH 仍然低于正常值、FT4/TT3 水平升高，需要行甲状腺自身抗体、甲状腺核素扫描等检查，以明确是否有Graves病。如确诊为Graves病（TRAb阳性），给予卡比马唑抗甲状腺药物治疗。甲状腺功能亢进通常会发展为甲状腺功能减退，检测血清TSH 水平，如果TSH>10µIU/mL，则开始补充甲状腺激素。目前暂不推荐糖皮质激素作为甲状腺功能亢进的常规治疗，老年且伴有心血管疾病的重度甲状腺功能亢进患者可短期口服泼尼松［1 mg/（kg·d）］，症状减轻至消失1 个月后逐渐减量。

ASCO/NCCN 指南［27-28］建议甲状腺炎的患者若出现无症状的甲状腺毒症，密切监测甲状腺功能；症状性甲状腺毒症予以β 受体阻滞剂进行治疗；甲状腺功能减退患者则补充甲状腺激素。对于伴有疼痛的甲状腺患者可使用泼尼松0.5 mg/kg，根据临床症状和甲状腺功能状态逐渐减量，若症状不缓解，需暂停ICPis治疗，直至症状消失后再考虑是否重新启用ICPis治疗。

7 总结与展望

免疫检查点抑制剂在表现出卓越的抗肿瘤疗效的同时也伴随各种各样的免疫相关不良反应。甲状腺不良反应的发生率较高，临床症状早期并不典型。肿瘤专科医生早期认识和了解ICPis 相关甲状腺不良反应的临床表现，从而快速判断患者出现的症状是否是免疫治疗的不良反应，以及鉴别诊断不良反应的严重程度，及时请内分泌科医师会诊协助诊治，以降低甲状腺危象的发生率。此外，肿瘤科医师还需警惕其他ICPis相关内分泌疾病的临床表现，避免因ICPis相关内分泌疾病影响患者免疫治疗。