肝损伤与肺损伤相互影响的机制研究进展

王轶铭，蒙臣，王雪，王思露，曾文，王贤裕

湖北医药学院附属医院（十堰市太和医院），湖北十堰442000

现代医学研究表明，人类所面对的疾病是一个多阶段、多组织器官共同参与的过程。该过程不仅存在单个靶器官内细胞间的相互作用，更涉及到多器官之间的相互作用［1］。因此，疾病的发生虽然存在主要病灶，但其临床表现却是机体多种器官之间相互作用的结果。这就使得在治疗某一种疾病时，不仅要关注疾病本身，还需要关注其并发症。肝和肺是人体中非常重要的器官，肝在人体代谢和免疫稳态中起核心作用，负责物质的转化、存储、能量代谢等；肺则主要负责人体与外界的气体交换，维持人体的生命活动。正常状态下，肝与肺互相调节，相辅相成，共同维持体内环境的稳态；当疾病发生时，肝与肺又可彼此影响，参与疾病的病理生理过程并发挥各自的作用。现将肝损伤与肺损伤相互影响的可能机制综述如下。

1 肝损伤引起肺损伤

1.1 肝肺综合征（HPS） HPS是在慢性肝病和（或）门脉高压的基础上，继发肺内血管异常扩张、气体交换功能障碍、动脉血液氧合作用异常，进而引发低氧血症等病理生理改变，是肝脏疾病终末期的严重肺部并发症［2］。目前关于HPS发生发展的研究较多，且其相关机制大多和肝损伤与肺损伤的相互影响有关。

1.1.1 肺微血管扩张 有研究表明，肺微血管扩张与HPS患者体内一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）含量升高有关。NO通常被认为是一种血管活性物质，通过内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）起到舒张血管的作用［3］。HPS患者门静脉血流回流障碍，可导致内皮素1（ET-1）释放增加。大量ET-1进入血液，通过肺循环与肺血管内皮细胞上的内皮素受体结合，促进eNOS的表达与合成，导致NO释放增加［4］。门静脉血液回流障碍时，肠黏膜屏障功能受损，肠道内细菌大量繁殖，导致内毒素的产生和释放增加，被大量吸收进入血液。已经受损的肝脏对毒素的清除能力下降，使得大量内毒素无法被肝脏代谢清除。内毒素聚积可引起单核细胞和巨噬细胞释放大量炎症相关因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β等，这些炎症因子可诱导iNOS表达，导致NO释放增加，肺微血管扩张［5］。

CO在接受外界刺激后，由肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞和炎症细胞中的血红素加氧酶催化血红素产生。NO和CO在化学结构上类似，作用于人体参与HPS的发病机制也类似，NO与CO均可通过激活鸟苷酸环化酶来减少平滑肌组织中的游离Ca+，促使血管平滑肌松弛，从而发挥扩张肺微血管的作用［6］。

1.1.2 弥散功能障碍 HPS患者的肺泡表面毛细血管扩张，导致肺泡表面毛细血管与肺泡表面间距增大；此时肺内血管阻力降低，血液循环速度加快，导致部分未结合血红蛋白不能充分与肺泡进行气体交换，使通气/血流比例失调［4］。另外，肠道微生物菌群的移位能够刺激肺组织中单核细胞和巨噬细胞分泌多种炎症细胞因子，加重肺部炎症反应，引起气体交换功能障碍［5］。

1.1.3 血管再生 有研究表明，HPS大鼠的肺部毛细血管内单核细胞分泌的血管内皮生长因子A（VEGF-A）增加，可激活血管新生信号通路，促使大鼠肺毛细血管密度明显增加，而血管新生会带来一系列不同程度的炎症反应，加重肺部炎症［7］。在HPS动物实验中发现，早期使用巨噬细胞清除剂可以显著减少巨噬细胞在再生血管内的聚集，缓解继发性肺损伤。进一步的临床研究也发现，使用抑制血管新生的药物能够显著改善患者的氧合情况［4］。

1.2 肝源性脓毒血症 肝脏在代谢和免疫稳态中起到核心作用，又因其独特的解剖学位置，使其高度暴露于抗原物质、内毒素、微生物等危险因素中［8］。Kupffer细胞是人体中数量最多的单核—巨噬细胞，主要分布于门静脉周围的肝窦腔内，是一类具有高度吞噬性的细胞，主要负责清除门静脉中的内毒素、免疫复合物和其他微生物病原体，在多种免疫和炎症反应过程中发挥重要作用［9］。当肝损伤发生时，Kupffer细胞被激活，产生活性氧及促炎因子IL-1、TNF-α等。这些细胞因子会刺激CD4+T淋巴细胞，使其产生粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）、γ干扰素、TNF-α、转化生长因子β（TGF-β）。与此同时，这些因子又可反作用于Kupffer细胞，导致激活作用级联放大，产生更多的炎症因子聚集，进一步加重肝损伤［10］。

肝源性脓毒血症的病理类型主要有缺血性休克引起的缺氧性肝炎、胆汁代谢改变引起的胆汁淤积、药物毒性或过度炎症引起的肝细胞损伤等。有研究显示，肝源性脓毒血症早期发生的肺功能损伤是预后不良的独立危险因素［11］。在肝源性脓毒血症的发生发展过程中，呼吸系统是最脆弱、最容易受影响的系统，极易出现急性肺损伤（ALI）和（或）急性呼吸窘迫综合征（ARDS）［12］。肝源性脓毒血症发生时，肝脏中大量Kupffer细胞被激活，释放一系列炎症细胞因子和氧自由基等活性物质，可使肝、肺感染进一步恶化，提示肝源性脓毒血症能够引起肺损伤［13］。有研究发现，在动物脓毒血症模型中使用Kupffer细胞清除剂，可有效缓解肝损伤和呼吸功能衰竭。这表明清除肝脏中聚集的Kupffer细胞可减少其产生的炎症因子，从而减轻后续的肺损伤，提示Kupffer细胞可能是肝源性脓毒血症引起肺损伤的关键所在［10］。另外，肝源性脓毒血症继发肺损伤时，肺泡巨噬细胞的高表达也可能受Kupffer细胞的影响，但是连接肝和肺的关键分子以及这其中的调控机制仍不清楚，需要进一步探索。

1.3 酒精性肝病 肝脏是乙醇代谢的主要部位，也是酒精性损伤最主要的靶器官。酒精性肝病的进展实际上是一系列由简到繁的肝脏改变：乙醇在肝脏代谢后，诱导肝细胞脂肪变和坏死，造成不同程度的肝损伤，最终导致肝脏纤维化失去正常生理功能［14］。研究发现，慢性乙醇滥用导致的酒精性肝病与ARDS的进展和高病死率有关，乙醇不仅能够直接损伤肺组织，还能通过肝脏与肺之间的相互作用进一步加重肺功能紊乱，这些肺功能紊乱甚至可以发生在酒精性肝病或者长期酗酒患者出现显著肝病症状之前［15］。

1.3.1 酒精肺表型 人体摄入乙醇后，95%经由消化道吸收，通过肝脏代谢，剩下的5%可随人体的呼吸运动从体内清除。气化的乙醇在气道内反复循环，导致气道表面上皮反复暴露于乙醇中［16］。研究显示，实验性的乙醇暴露会使得暴露器官发生微妙改变，使患者在面对其他有害刺激时更容易发生严重呼吸系统损害，如肺部感染、ALI和ARDS。这种呼吸系统的高反应性改变，被称为酒精肺表型［15］。

1.3.2 氧化应激 氧化应激是促氧化剂和抗氧化剂之间平衡稳态被破坏后所产生的一种状态。在慢性乙醇刺激后的肺组织中，氧化应激是增加ARDS风险的关键因素。乙醇饲喂的大鼠，脂质过氧化物在肝细胞中积累，使得氧化应激指数不断增加，导致肝功能受损；同时，大鼠肺内谷胱甘肽水平急剧下降，降低了肺的抗氧化能力，导致肺组织氧化应激的发生［14］。有研究认为，慢性乙醇暴露导致的肺泡巨噬细胞功能障碍，其原因也是由于肺内谷胱甘肽水平下降导致的肺组织氧化应激。另外，肝和肺内氧化应激的发生还可通过还原型辅酶Ⅱ氧化酶的功能失常、谷胱甘肽的转运能力降低、活性氧和活性氮的生成受到抑制等多种机制有关［17］。

1.3.3 肺部炎症 由于下呼吸道为无菌环境，大多数肺炎都是由上呼吸道内容物导致的。唾液是口腔的主要防御机制，而慢性乙醇暴露可以导致唾液分泌减少。唾液具有酸缓冲功能，慢性乙醇暴露，唾液分泌减少时，会导致牙龈炎，有利于口腔中厌氧菌和革兰阴性菌的定殖。当摄入酒精时，吞咽反射和咳嗽反射的激活会受损，这就使得在吞咽时，增大了下呼吸道接触厌氧菌和革兰阴性菌等有害菌群的机会，进而发展成为肺炎［15］。

巨噬细胞同时在炎症和氧化应激中扮演重要角色，炎症和氧化应激的相互诱导导致了恶性循环，并最终引发进行性组织损伤和肺部炎症。有研究表明，肝Kupffer细胞功能障碍和肺泡巨噬细胞是慢性乙醇暴露与肺部炎症之间联系的重要因素［11，18］。在动物实验中，酒精饲喂的大鼠体内促炎细胞因子、活性氧和活性氮等保护性因子被显著抑制；某些因子（如TGF-β）的表达明显上调，能够促进纤维化和其他抗炎因子的释放，干扰正常的保护性炎症反应和免疫应答［19］；且对GM-CSF的反应受损，致使肺泡巨噬细胞中GM-CSF对于其他促炎细胞因子的释放和免疫功能的调控作用降低，干扰了正常的炎症反应和免疫应答［14，17］。这些因素共同作用，导致小鼠更易发生肺炎。在临床中，在ICU中有长期饮酒史的患者，其肺炎的发生率也高于无饮酒史的患者［15］。

由上可见，肝损伤后会通过一些机制导致肺损伤，提示临床上在治疗肝病患者原发性肝病的同时，也要经常关注其肺部并发症，必要时采用包括氧疗、吸痰、雾化、微波等呼吸系统疾病的治疗措施，从而更好地改善疾病预后。

2 肺损伤引起肝损伤

2.1 ARDS ARDS是一种在短时间内肺泡不能进行正常气体交换，导致难治性低氧血症和呼吸衰竭的呼吸系统疾病。然而，在ARDS致死患者中，继发肝损伤、脓毒血症、多器官功能损伤才是导致其死亡的主要原因，其他死因还包括心力衰竭、神经系统疾病、脑出血、肿瘤等［20］。这提示在ARDS患者的治疗中，对于顽固性低氧血症的治疗与对其他组织器官并发症的干预同等重要。在ARDS导致的多器官功能损伤过程中，肝脏因其特殊的解剖学位置及生理功能，成为最容易受损的器官，所以ARDS肝损伤发生较早。

ARDS以肺泡弥漫损伤、透明膜形成表现为主，包括肺泡出血、中性粒细胞聚集、纤维蛋白沉积、肺泡壁增厚等改变。ARDS发生后的顽固性低氧血症会造成其他组织器官的供氧不足，导致肝缺氧性损伤［21］。在ARDS发生后，会触发TNF-α特异表达信号，激活细胞死亡相关分子模式及定殖的中性粒细胞和巨噬细胞。这些被激活的炎症细胞又继续分泌TNF-α和其他促炎细胞因子/趋化因子如IL-6等来募集免疫细胞，启动炎症连锁反应，激活细胞死亡信号的级联反应，进一步加重肝损伤［22］。对于ARDS患者，除了积极治疗ARDS和原发疾病以外，还要加强监护和关注其他系统的动态变化，尤其要注意保护肝脏功能。

2.2 新型冠状病毒肺炎（COVID-19） COVID-19的病原体是一种有包膜的正链RNA冠状病毒，与大多数病毒性肺炎相似，病毒主要侵犯细支气管和支气管周围组织，导致肺部弥漫性炎症和间质纤维化，引起限制性通气功能障碍、弥散功能降低和低氧血症等临床表现。有研究指出，COVID-19患者除了表现出呼吸系统症状和体征，还会出现不同程度的肝功能异常，其中多以继发性肝损伤为主，以肝功能异常为首发表现的较少［23］。COVID-19患者的肝功能损伤机制尚不完全清楚，其可能与以下几种机制有关：①病毒与血管紧张素转化酶Ⅱ（ACE2）具有强烈亲和力，能够作用于表达ACE2的细胞引起损伤，而ACE2在肺泡Ⅱ型上皮细胞和胆管上皮细胞中高表达。因此，由呼吸道进入人体的COVID-19病毒通过ACE2与肺泡Ⅱ型上皮细胞结合，可诱发呼吸系统症状，造成肺损伤；病毒进一步扩散入血，结合胆管上皮细胞中的ACE2，诱发肝损伤［24］。②COVID-19病毒结合肺泡Ⅱ型上皮细胞后，不仅可以直接引发肺损伤，还可激活免疫系统，使炎症因子如IL-1β、IL-7、IL-10、IFN-γ、G-CSF、GM-CSF等在体内过度释放而出现炎症风暴，引发全身炎症反应综合征（SIRS）。大量的炎症因子与免疫细胞相互作用，增大了血管壁的通透性，加快病毒在血液中的循环，从而继发导致肝损伤［25］。③COVID-19患者因处于缺氧状态，患者的心理恐惧可引发机体应激反应，导致机体代谢和免疫功能紊乱，进一步加重SIRS，从而加重继发性肝损伤［23］。

2.3 慢性阻塞性肺疾病（COPD） COPD是一种常见的慢性呼吸系统疾病，是以小气道炎症为主要病变特征的慢性肺部炎症。COPD发病率高，常合并多器官功能不全，其中肝脏继发受累较为常见。肝脏对氧的需求量大，其氧的供给依赖于充沛的肝脏血流，故肝脏对缺血、缺氧极为敏感。COPD患者长期处于低氧含量状态，肝细胞极易受损，发生缺血、缺氧性改变。有研究表明，肺性缺氧时，肝细胞会出现明显受损，丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶水平显著升高［26］。因为COPD患者长期处于肺血管和肺实质的慢性炎症反应刺激状态，加之气道慢性炎症使得气道容易发生细菌感染，导致体内炎症因子水平处于较高状态。这些炎症因子可能引起体内细胞因子体系失衡，导致肝细胞结构、代谢、合成功能紊乱，造成肝细胞受损。肝细胞受损后又进一步刺激Kupffer细胞释放IL-6等细胞因子，进一步破坏了细胞因子体系的失衡，加重了肝损伤［27］。同时，这些升高的炎症因子还能够影响肝细胞和胆管细胞膜受体，引起胆汁酸合成和转运障碍，继而造成肝损伤［28］。

由上可见，许多肺部疾病也会通过一些机制作用导致肝损伤，提示临床上在治疗患者肺部疾病的同时，也要积极采取包括加用保肝、护肝的药物，输注白蛋白、利胆等肝脏疾病治疗措施，从而达到更好的治疗效果。

综上所述，在疾病发生发展过程中，肝损伤与肺损伤的相互影响无处不在。除了上文中所列举的相关机制外，还存在着其他复杂机制需进行后续研究，如肺性腹水等由原发性肺病引起的白蛋白合成受损表现、肝性胸水等由原发性肝病引起的限制性通气功能障碍等。这些机制提示临床医生在肝、肺疾病的诊断与治疗中，不仅需要治疗肝与肺的原发病灶，对于潜在的相关肝、肺并发症，也需要引起重视，早期干预以改善预后。