心痛定联合拉贝洛尔治疗妊娠期高血压疾病效果及患者血清IGF-1、HSP70水平变化

王妍，王立媛，王静

本溪市中心医院，辽宁本溪117000

妊娠期高血压疾病（HDP）是常见的妊娠合并症，表现为血压升高、蛋白尿、血液流变学改变，严重者可导致抽搐、昏迷、多系统功能紊乱、胎盘早剥、血管内溶血等后果，威胁母婴安全［1-2］。研究表明，血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）、热休克蛋白70（HSP70）指标水平与HDP发病及胎盘着床密切相关［3-4］。目前，临床治疗HDP以镇静、解痉、降压、吸氧等综合方案为主。拉贝洛尔为HDP一线治疗药物，主要通过降低周围血管交感神经兴奋性发挥降压效果［5］。心痛定是一种钙离子拮抗剂，多项研究证实其在HDP防治中发挥积极作用［6-7］，但与拉贝洛尔联合应用能否进一步提高疗效尚未见报道。2017年3月—2019年1月，我们观察了心痛定联合拉贝洛尔治疗HDP的效果，并分析其对血清IGF-1、HSP70水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 经本溪市中心医院医学伦理委员会批准，收集同期我院收治的HDP患者。纳入标准：①均符合《妊娠期高血压疾病疾病诊治指南（2015）》［8］中相关诊断标准；②单胎妊娠；③患者及家属知情并签署同意书。排除标准：①妊娠期糖尿病；②凝血系统障碍；③精神疾病；④对本研究药物过敏；⑤肝肾功能不全；⑥治疗前存在胚胎畸形。共选取HDP患者141例，随机分为三组各47例。观察组年龄（28.07±2.87）岁，BMI（21.75±1.58）kg/m2，初产妇31例、经产妇16例，孕（29.82±2.94）周，病情为轻度15例、中度19例、重度13例；对照A组年龄（28.32 ± 3.05）岁，BMI（21.89 ± 1.65）kg/m2，初产妇33例、经产妇14例，孕（30.08±3.15）周，病情为轻度16例、中度17例、重度14例；对照B组年龄（28.51 ± 2.96）岁，BMI（21.96 ± 1.74）kg/m2，初产妇34例、经产妇13例，孕（29.94±2.86）周，病情为轻度14例、中度20例、重度13例；三组年龄、BMI、产妇类型、孕周、病情具有可比性。

1.2 治疗方法 三组均给予吸氧、镇静、解痉等基础治疗。在此基础上，观察组予以心痛定（天津太平洋制药有限公司，国药准字H12020305）10 mg/次，舌下含服，每6 h服药1次；拉贝洛尔（郑州凯利药业有限公司，国药准字H41024906）100 mg/次，口服，每天3次。对照A组予以心痛定治疗，对照B组予以拉贝洛尔治疗，用法用量同观察组。三组均持续治疗7 d。

1.3 临床疗效判定方法 显效：蛋白尿与水肿显著改善，平均动脉压降低＞20 mmHg；有效：蛋白尿与水肿改善，平均动脉压降低10～20 mmHg；无效：未达到上述标准。有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标及方法 ①血压：治疗前后采用电子血压仪测量血压；②尿蛋白：治疗前后收集尿液，用BECKMAN IMMAGE 800全自动尿蛋白仪测定24 h尿蛋白；③血液流变学：治疗前后采静脉血，用M850血液流变分析仪（美国Grace公司）检测血液流变学指标（全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原）；④血清IGF-1、HSP70：治疗前后空腹抽取静脉血3 mL，以3 500 r/min离心9 min后取血清，以酶联免疫吸附法检测IGF-1、HSP70，试剂盒由北京普尔伟业生物科技有限公司提供；⑤母婴结局：随访至产后，记录新生儿窒息、宫内窘迫、早产、产后出血等母婴不良结局发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计数资料以例或百分比表示，组间比较行χ2检验；计量资料以表示，多组间比较行单因素方差分析，组内两两比较行LSD-t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较 观察组显效17例、有效27例、无效3例、总有效率93.62%，对照A组显效10例、有效25例、无效12例、总有效率74.47%，对照B组显效12例、有效24例、无效11例、总有效率76.60%；观察组临床疗效总有效率高于对照A、B组（P均＜0.05），对照A、B组间差异无统计学意义。

2.2 三组治疗前后血压比较 治疗前，三组舒张压、收缩压差异无统计学意义；治疗后，观察组舒张压、收缩压低于对照A、B组（P均＜0.05），对照A、B组间差异无统计学意义。见表1。

表1 三组治疗前后血压比较（mmHg，）

表1 三组治疗前后血压比较（mmHg，）

注：与对照A组同时点比较，*P＜0.05；与对照B组同时点比较，#P＜0.05。

images/BZ_77_235_2381_2243_2499.png观察组对照A组对照B组 125.36±6.24*#137.42±8.29 134.81±8.06 98.10±9.82 97.54±9.16 98.62±9.47 47 47 47 80.30±7.55*#88.49±6.82 86.14±7.10 156.31±15.84 152.96±16.10 154.83±16.34

2.3 三组治疗前后24 h尿蛋白比较 治疗前，三组24 h尿蛋白差异无统计学意义；治疗后，观察组24 h尿蛋白低于对照A、B组（P均＜0.05），对照A、B组间差异无统计学意义。见表2。

2.4 三组治疗前后血液流变学指标比较 治疗前，三组各项血液流变学指标差异无统计学意义；治疗后，观察组血液流变学指标均低于对照A、B组（P均＜0.05），对照A、B组间差异无统计学意义。见表3。

表2 三组治疗前后24 h尿蛋白比较（mg/24 h，）

注：与对照A组同时点比较，*P＜0.05；与对照B组同时点比较，#P＜0.05。

组别治疗后478.82±35.41*#832.56±40.15 816.47±39.83 n观察组对照A组对照B组47 47 47 24 h尿蛋白治疗前1 257.74±154.63 1 248.69±165.24 1 253.67±159.61

表3 三组治疗前后血液流变学指标比较（）

表3 三组治疗前后血液流变学指标比较（）

注：与对照A组同时点比较，*P＜0.05；与对照B组同时点比较，#P＜0.05。

组别观察组对照A组对照B组n治疗后3.19±0.26*#3.47±0.41 3.39±0.38治疗后4.21±0.85*#5.43±0.79 5.16±0.82 47 47 47全血高切黏度（mpas）治疗前6.39±1.67 5.99±1.56 6.54±1.76全血低切黏度（mpas）治疗前17.69±6.32 18.06±6.74 17.15±6.09治疗后9.74±3.82*#12.58±4.16 11.74±4.05血浆黏度（mpas）治疗前1.89±0.45 1.98±0.49 1.92±0.47治疗后1.29±0.27*#1.51±0.36 1.47±0.32纤维蛋白原（g/L）治疗前4.11±0.84 4.09±0.72 4.02±0.69

2.5 三组治疗前后血清IGF-1、HSP70水平比较 治疗前，三组血清IGF-1、HSP70水平差异无统计学意义；治疗后，观察组血清IGF-1水平高于对照A、B组而HSP70水平低于对照A、B组（P均＜0.05），对照A、B组间差异无统计学意义。见表4。

表4 三组治疗前后血清IGF-1、HSP70水平比较（）

表4 三组治疗前后血清IGF-1、HSP70水平比较（）

注：与对照A组同时点比较，*P＜0.05；与对照B组同时点比较，#P＜0.05。

images/BZ_78_235_1044_2243_1162.png 302.54±80.41 294.25±78.41 289.36±75.37观察组对照A组对照B组1.47±0.56*#1.89±0.54 1.82±0.60 376.34±79.67*#333.49±72.58 340.74±70.69 47 47 47 2.34±0.92 2.63±0.98 2.14±0.85

2.6 三组母婴不良结局情况比较 观察组宫内窘迫、早产、产后出血发生率低于对照A、B组（P均＜0.05），对照A、B组差异无统计学意义。见表5。

表5 三组母婴不良结局情况比较［例（%）］

3 讨论

HDP是导致孕妇及围产儿死亡的主要原因，约占妊娠相关致死因素的15%［9］。研究发现，小动脉痉挛导致管腔狭窄、内皮细胞损伤、血管通透性与阻力增加为HDP基本病理改变［10］。同时，患者各组织器官由于缺血缺氧损伤，严重时可诱发肾、心、脑等重要脏器病变，导致抽搐、昏迷、脑水肿、脑出血、肝细胞坏死、肺水肿、胎盘绒毛退行性变、弥散性血管内凝血、胎盘早剥等严重并发症。因此，积极寻找一种有效、安全、可行的治疗方案对HDP患者尤为关键。

拉贝洛尔为水杨酰胺的衍生物，可舒张血管，抑制交感神经兴奋，发挥降压作用；并可改善冠状动脉、脑血管痉挛，预防脑缺血与心肌缺血［11］。心痛定通过抑制钙离子通道，抑制平滑肌收缩，松弛血管平滑肌，扩张全身血管，具有强效持久的降压作用；同时，其对循环系统功能压力小，不良反应少，可有效预防先兆流产，防治抽搐发生；此外，含服更易吸收，可更好地发挥其药理作用，生物利用度高。多项研究认为，心痛定可有效缓解HDP动脉痉挛，降低血压［12-13］。本研究首次联合心痛定、拉贝洛尔治疗HDP患者，结果显示，观察组临床疗效高于对照A、B组，治疗后观察组舒张压、收缩压低于对照A、B组，观察组宫内窘迫、早产、产后出血发生率低于对照A、B组。究其原因为拉贝洛尔、心痛定均降压明确，或具有协同增效作用。蛋白尿为HDP重要临床表现，其含量可反映患者病情程度与治疗效果。本研究结果显示，治疗后观察组24 h尿蛋白较对照A、B组显著降低。这表明拉贝洛尔、心痛定联合治疗HDP可有效降低尿蛋白滤过，保护肾脏功能。研究表明，HDP患者均伴不同程度血液流变学改变，可增加血栓形成风险，也是并发脑血管意外的重要因素［14］。本研究结果显示，治疗后观察组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、纤维蛋白原均低于对照A、B组。分析其原因在于，心痛定通过松弛平滑肌、扩张血管、抑制血小板活化等作用，改善微循环；与拉贝洛尔协同降低血浆黏度，从而改善血液流变学指标。

目前，HDP发病机制仍未完全明确，对其病因及发病机制的研究一直为产科重要课题之一。IGF-1、HSP70在HDP发生发展中起到重要作用。IGF-1具有多功能细胞调控作用，对细胞增殖、分化、生长、迁移均有促进作用。研究表明，胎盘组织具有极强的内分泌功能，可合成IGF-1并参与滋养细胞功能调控；IGF-1表达不足可影响绒毛合体滋养细胞对母体蜕膜及螺旋动脉的侵入，导致胎盘血流灌注不足［15］。米娜瓦尔·艾则孜［16］研究发现，HDP患者血清IGF-1水平降低。HSP70是重要的应激反应蛋白，当机体处于应激状态时，细胞可短时间内大量合成HSP70，以降低应激损伤。研究报道，HDP患者血清HSP70水平增高，且随妊娠周期增加而逐渐增高，并认为其参与胚胎发育与细胞增殖［17］。本研究结果显示，治疗后，观察组血清IGF-1水平高于对照A、B组，HSP70水平低于对照A、B组。这表明心痛定联合拉贝洛尔可调节HDP患者血清IGF-1、HSP70水平，考虑与血压得到有效控制、血液流变学改善等有关。但本研究未探究IGF-1、HSP70表达是否存在相关性及通过哪种通路形成反馈调节关系，有待进一步论证。

综上所述，心痛定联合拉贝洛尔治疗HDP患者可通过调节血清IGF-1、HSP70水平，改善血液流变情况，提高血压控制效果，减轻蛋白尿，进而改善母婴结局。