免疫性卵巢早衰中西医诊疗进展

高宁珂，王克华，闫 姝

(1.山东中医药大学，山东 济南 250011；2.山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心，山东 济南250011)

卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)是一种常见的妇科疾病，指女性在40岁以前出现闭经、雌激素水平降低以及卵泡刺激素>40 IU/L。临床表现为月经稀发或频发、经量减少甚至闭经等症状；还可能出现因雌激素水平低下表现出的围绝经期症状，其具体表现为潮热出汗、生殖道干涩、灼热感等。POF的发病因素很多，如遗传、免疫、感染、环境等，其中免疫因素被认为是影响POF的重要因素之一，调查显示10%～30%的POF患者患有自身免疫性疾病，其中超过30%的患者存在有免疫功能异常[1]。免疫因素在POF的作用不容小觑，本文分析和总结了可能与POF相关免疫学因素，就POF的免疫学发病机制及中西医治疗方法进行论述。

1 免疫学病因

1.1 自身抗体与POF

1.1.1 抗透明带抗体透明带(ZPAb)是一种由3种糖蛋白组成的，包绕着卵母细胞及着床前孕卵的非细胞性明胶样酸性糖蛋白膜。透明带是自身免疫性POF的重要抗原决定簇。POF患者外周血中的卵巢自身抗体是特异性的，ZPAb具有稳定透明带结构的作用，在致病因子和交叉抗原刺激机体而引发透明带抗原变性时，ZPAb与透明带的结合，掩盖了透明带上的特异性精子受体，使卵子失去与精子结合的能力；同时体内的辅助细胞对会其进行识别，从而使ZPAb影响透明带的功能，导致卵泡发育不良，出现排卵障碍、卵泡萎缩或过早排卵等现象[2]。

1.1.2 抗卵巢抗体：抗卵巢抗体(AOAb)是卵巢组织经过创伤、感染等刺激下转变的可识别抗原，此时机体通过识别转变的卵巢组织而产生抗卵巢抗体。AOAb主要针对于产生甾类激素的细胞，其主要通过干扰卵泡细胞分泌激素，从而阻碍卵泡的发育与成长，使卵泡出现成熟前闭锁，导致排卵障碍[3]。AOAb阳性是卵巢损伤的特异性标志，POF患者外周血中AOAb阳性率高达59%[4]。AOAb主是引起免疫性不孕不育的重要影响因素。

1.1.3 抗甲状腺抗体：甲状腺疾病是POF并发的自身免疫性疾病中最常见的，其中12%～33%患有甲状腺疾病[5]。抗甲状腺抗体(ATA)阳性是自身免疫性甲状腺疾病的主要表现，如甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体。在赵罂等[6]研究中发现卵巢储备功能下降组血清中ATA的浓度显著高于卵巢储备功能正常组，且卵泡液中甲状腺抗体浓度与血清中浓度相关，从而提示卵巢是ATA的活动场所，且对卵母细胞有损害作用。2016年欧洲生殖与胚胎协会出台指南，指出甲状腺自身免疫是免疫性卵巢功能不全最常见的免疫性疾病。

1.1.4 抗核抗体：抗核抗体(ANA)是一组将自身真核细胞的各种成分脱氧核糖核蛋白、DNA、可提取的核抗原和RNA等作为靶抗原的自身抗体。ANA是自身抗体重要组成部分，其可穿透细胞膜进入活细胞，继而中断卵母细胞有丝分裂进程，使DNA合成受阻，产生抗体介导的细胞毒作用，从而影响早期胚胎细胞分裂和卵母细胞的成熟[7]。

1.1.5 抗心磷脂抗体：抗心磷脂抗体(aPL)是一种包括血小板、内皮细胞膜上心磷脂等靶抗原抗体，其与免疫系统有着密切的联系，当与血管内皮细胞相互作用时，会损伤到血管内皮；如果卵巢血管出现病变，卵巢供血将会减少，可直接影响卵细胞的生长、发育。

1.1.6 其他与卵巢储备功能下降相关的自身抗体：自身免疫性阿迪森病的女性中类固醇细胞抗体阳性(StCA)者有早期卵巢功能不全的风险。此外，与卵巢储备功能下降相关的自身抗体还包括有抗DNA抗体、抗肾上腺皮质抗体、抗胰腺抗体等抗体。但这些抗体的具体的抗原靶点也不明确，致使卵巢储备功能下降的原因和机制仍待进一步研究。

1.2 细胞因子与POF

1.2.1 肿瘤坏死因子：肿瘤坏死因子(TNF-α)是一种非糖基化蛋白，主要通过免疫细胞产生，是一种由内毒素诱导的经典细胞因子，少量的TNF-α可调节人体免疫细胞。颗粒细胞具有支持卵泡发育、分泌激素等重要作用，其增殖凋亡与卵泡的发育及闭锁密切相关。TNF-α在排卵前可促进卵泡前卵泡颗粒细胞生长、抑制其分化；排卵后促进黄体颗粒细胞凋亡。沈璐等[8]研究表明，TNF-α对颗粒细胞凋亡具有显著的促进作用，随着机体的衰老，卵巢组织中产生的TNF-α也明显增多。

1.2.2 巨噬细胞移动抑制因子：巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是一种常见的淋巴细胞免疫因子，具有生长因子、细胞因子、酶以及激素等的所有特性,是一种多效能蛋白分子，在炎症与细胞免疫反应中起着重要的关联作用。MIF不仅能够对活化的巨噬细胞游走产生抑制作用、对淋巴细胞产生激活作用、对肿瘤细胞起到杀伤的作用等，同时还能够对巨噬细胞等产生多种促炎因子产生诱导作用。有研究[9]显示，MIF在自身免疫性DOR中起重要作用，在MIF阳性组中，与自身免疫性卵巢炎相关的CD8+T明显升高。

1.2.3 TGF-β：TGF-β是调节性T细胞分泌的，具有免疫调节功能的细胞因子，在卵泡膜细胞、卵母细胞、颗粒细胞中均有表达。TGF-β在卵泡的生长、发育、闭锁，卵细胞的成熟方面有重要的作用[10]。李振淼等[11]研究发现TGF-β对卵巢功能有重要的调节作用，包括窦卵泡募集、甾体激素生成、卵泡发育、排卵发生以及后续的黄素化过程。TGF-β下降可致卵泡发育障碍、卵泡过度闭锁，从而促进了POF的发生。

1.2.4 其他与卵巢储备功能下降相关的细胞因子：除上述的细胞因子外，其他与免疫性卵巢储备功能下降的细胞因子还有白细胞介素、干扰素，以及辅助性T细胞分泌的IFN-γ、IL-13和IL-17等因子[12]。上述细胞因子均通过调节自身免疫应答导致卵巢的免疫反应过度形成自身性卵巢炎，这可能是POF的发病机制。

1.3 淋巴细胞亚群

1.3.1 Th1细胞：Th细胞的主要表面标志是CD4+，初始CD4+T细胞又可进一步分化为Th1、Th2、Th17和Treg细胞。由于CD4+T细胞分泌的细胞因子不同以及介导的免疫功能不同，又被分为Th1淋巴细胞亚群以及Th2淋巴细胞亚群[13]。Th1细胞分泌的细胞因子可参与调节细胞免疫，它的异常活化被认为是自身免疫性疾病发生的关键环节。POI患者外周血中Th1细胞明显高于正常组，且IFN-γ显著升高，而IFN-γ是Th1细胞的细胞因子，由此提示Th1细胞亚群诱导的免疫炎症反应可致使卵巢储备功能下降[14]。

1.3.2 Th17细胞：Th17细胞是辅助性T细胞中的一员，IL-7是其分泌的标志性细胞因子。初始CD4+T细胞可在细胞因子的调节下，诱导Th17细胞分泌并释放IL-7因子，从而参与调控炎症性疾病、自身免疫性疾病的发生。郭葳等[15]研究结果显示：POF患者与健康妇女相比Th17细胞增多，提示POF患者可能处于Th17细胞增多的炎性状态。

1.3.3 Treg细胞：Treg细胞属于CD4+T细胞亚群之一，具有调节天然免疫和适应性免疫应答的作用。Treg细胞通过产生抑制性细胞因子IL-10和TGF-β调节免疫反应，参与自身免疫调节系统[16]。张于念等[17]研究表明：免疫性POF小鼠Tim-3减少可能会抑制CD4+CD25+Treg细胞活性，使抑制性细胞因子TGF-β1分泌减少而炎症因子IFN-γ分泌增加，从而导致免疫性POF的发生。

2 现代医学治疗

2.1 激素补充治疗 POF的治疗，临床上多采用激素替代疗法来缓解因雌激素缺乏而导致的代谢异常。补充的雌激素具有抑制免疫细胞应答反应的作用。临床疗效证明：POF前给予激素补充治疗者，卵巢功能的恢复率明显高于已经发生POF后接受POF激素补充治疗者。对于有生育要求的患者，可在激素治疗的基础上加用促排卵治疗。

2.2 脱氢表雄酮治疗 脱氢表雄酮治疗(DHEA)是类固醇激素合成的最重要的代谢中间产物，DHEA可通过增加FSH 受体的表达和提高颗粒细胞对 FSH 的敏感性来改善卵巢功能。DHEA还可促进卵母细胞的生长发育与成熟[18]。

2.3 辅酶Q10 辅酶Q10具有清除自由基、抗细胞凋亡、减少氧化应激、提高免疫力等作用。辅酶Q10的缺乏会加速卵母细胞的凋亡，辅酶Q10可以修复卵母细胞线粒体的基因表达，进而改善线粒体功能，延缓卵母细胞的凋亡，提高排卵率，改善妊娠结局。左银花[19]对进行IVF-ET的高龄女性分为实验组(辅酶Q10联合维生素E)和对照组(维生素E)，结果证实辅酶Q10联合维生素E可改善其卵巢功能，减少Gn天数和Gn总量。

2.4 生长激素 生长激素是人类生长发育过程中的一种重要激素，可调节个体代谢功能以及生长发育，对卵子的发育成熟和雌激素的合成具有调节作用。生长激素在卵泡的发育过程中，可通过促进卵泡颗粒细胞的增殖与分化，来改善颗粒细胞雌激素的分泌功能，从而让卵细胞更好的发育。刘博文等[20]的Meta分析指出POR患者在辅助生殖助孕过程中加用生长激素可以提高其临床妊娠率、获卵数、MⅡ期卵母细胞数。

2.5 其他治疗 对于免疫性POF的治疗，临床尚无确切的治疗方案，对于免疫抑制剂的应用也存在争议。由于自身免疫性疾病引起的POF，免疫抑制治疗后，卵巢功能应该可以恢复，但由于免疫抑制剂的使用伴有严重的并发症，临床尚未推广。方剑雄等[21]在研究中表明采用免疫抑制剂及阿司匹林对AOAb及ACA表达阳性患者予以治疗，能够明显促进患者卵巢功能的恢复。

3 中医学相关病因病机

3.1 肾是根本 《傅青主女科》云:“经水出诸肾”。肾之精气在经水的初次来潮和断绝过程中占着主导地位。肾之精气的早衰是POF的基本病机。肾主生殖，如果患者先天不足，肾精匮乏，那么月经来潮的物质基础就会缺乏，孕育胎儿的“土壤”就会“贫瘠”，从而出现闭经和不孕。正如《傅青主女科》书中所云:“经水早断，似乎肾水衰涸”“矧肾气本虚，又何能盈满而化经水外泄”，表明肾水的早衰涸与女子经水的早断绝密切相关。现已有多项研究证实了肾虚与免疫及代谢功能具有相关性。在雒晓燕等[22]的研究中发现肾虚组与健康组在CD4+/CD8+中具有明显差异，提示肾虚证候的本质可能与免疫反应有关。

3.2 与肝脾相关 POF的主要责之于肾不足，但血储于肝，精储于肾，精血一定条件下可彼此互化，精血互生互化形成月经的主要物质来源，肝肾同居于下焦，肾主收藏，肝主疏泄，一收一疏，协调胞宫胞脉气机运行，藏泄有度，月经如时而至，故又有“女子以血为本，肝肾共为先天”之说，所以肾之所病定会波及肝。若患者素性忧郁，致使体内肝气郁结，可致气机不畅，继而气滞血瘀，影响气血下行，最后形成闭经。天癸虽为先天之精，但其亦受脾运化的精微物质的滋养。若脾之气血虚弱，则经血缺少来源，胞宫失去濡养，从而导致闭经。故在治疗POF时，除了补肾填精外，还应健脾疏肝。万小敏等[23]在研究中发现肝郁脾虚型抑郁症大鼠模型的海马区TNF-α、IL-6分泌明显增加，提示肝郁脾虚型可能与炎症反应有关。

4 中医药辅助治疗

4.1 补 肾 肾虚是卵巢早衰的基本病机，补肾是治疗卵巢早衰的基本原则，应贯穿治疗的始终。中医认为，机体免疫功能的低下为正气的亏虚即肾气虚，所谓正气存内，邪不可干，免疫性POF应责之于肾气虚。临床治疗POF多采用补肾经典方左归丸加减，研究[24]发现左归丸可通过下调免疫性细胞因子IL-6、IL-17水平，抑制AOAb、ZPAb 的产生，减少炎症反应的发生，促进卵巢功能的恢复，进而起到治疗POF并改善相应围绝经期症状的作用。在二仙汤联合西药加减辨证治疗免疫性POF的研究中发现，中药可改善患者T细胞亚群，促进自身免疫功能恢复，来改善POF患者卵巢功能。

4.2 健脾疏肝 卵巢早衰既从肝脾肾论治，则治疗关键在于疏肝活血，补肾健脾。临床上治疗POF多以滋补肾阴为主，健脾疏肝为辅。卢军等[25]将80例肾虚肝郁型卵巢早衰患者随机分为对照组(克龄蒙)和观察组(滋水疏木法)，治疗后发现两组患者AMH、E2水平明显升高，FSH、LH水平显著降低，且观察组改善均优于对照组。

5 不足与展望

免疫性POF多由免疫性卵巢炎发展而来，卵巢活检是免疫性卵巢炎诊断的金标准，但因其为侵入操作，常规不推荐，故临床上对于免疫性POF的诊断存在困难。现在多数研究认为，POF的发生与免疫机制的异常发生有关，但有关其免疫抑制剂的应用存在争议，临床并未推广。有关POF的免疫性治疗，临床多用于明确免疫性疾病引发的POF患者。现关于中医中药治疗POF的文献很多，但有关中医中药治疗免疫性POF的文献较少，其具体的作用机制仍需进一步的临床研究。