纤溶系统标志物在假体周围感染诊断中的价值与应用前景

陈志，林佳俊，刘文革*，周宗科，沈彬，杨静，康鹏德，裴福兴

(1.福建医科大学附属协和医院骨科，福建 福州 350000；2.四川大学华西医院骨科，四川 成都 610041)

假体周围感染是髋、膝关节置换术的灾难性并发症，给患者的生理、心理、家庭和社会带来沉重的负担[1-2]。及时、准确地诊断假体周围感染，对于制定治疗方案、保留假体与关节功能、管理患者的期望和提高治疗成功率至关重要[3]。尽管研究人员不断寻找诊断假体周围感染的可靠检验指标，但目前还没有单一的诊断指标能够达到100%的敏感性和特异性，故常常需要结合临床症状、体征、血液学检测、关节液穿刺检测、影像学评估、病原学培养和术中病理检查等综合作出诊断[4]。这些方法中，血液学检测具有简单和易操作的优势，最常用于假体周围感染的筛查。既往的研究多关注于传统的炎症指标，如血沉、C反应蛋白、降钙素、白介素等，但这些炎症指标常常受其它因素影响且敏感性和特异性欠佳，使其应用受限。近年来，越来越多的证据显示炎症和纤维蛋白溶解系统密不可分，在系统性炎症和全身或局部感染时，纤维蛋白溶解系统被激活，血浆纤维蛋白原及其降解产物(fibrinogen degradation products，FDP)、D-二聚体等水平将升高[5]。一些学者还发现纤维蛋白原及其降解产物在假体周围感染的诊断上有较高的敏感性和特异性[6-7]。为此，本文就纤维蛋白溶解系统相关标志物在假体周围感染诊断中的研究进展和应用前景做一综述。

1 传统炎症指标的不足

血液学检查具有方便、快速和非侵入性的优势，临床医师常常将其作为假体周围感染诊断的首选检查。尽管研究人员不断努力，希望提高炎症指标对假体周围感染诊断的准确性，但多数炎症指标的敏感性和特异性仍欠佳。血沉和C反应蛋白是假体周围感染的一线筛查指标，具有简单和经济的优势，被广泛应用于假体周围感染的筛查，但不同研究对其在假体周围感染诊断上的价值评价不一。有学者认为血沉和C反应蛋白是非特异性炎症指标，受许多因素影响，包括：患者因素(年龄、性别、并存疾病、医学干预)、假体因素(摩擦界面磨损、骨溶解)、术后动态变化趋势等因素[8]。Kim等[9]分析膝关节置换术后引起C反应蛋白升高的因素，发现术后感染仅占24%，而非特异性因素占24%、泌尿系统因素占16%、胃肠道因素占14%、血管因素占13%、呼吸系统因素占13%。Berbari等[10]发现，白细胞介素-6诊断假体周围感染的敏感性和特异性要优于血沉和C反应蛋白。Perez-Prieto等发现，慢性假体周围感染和低毒力病原菌(如：凝固酶阴性葡萄球菌、芽孢杆菌、棒状杆菌属和痤疮丙酸杆菌等)引起的感染，血沉和C反应蛋白可能正常，即出现“假阴性”而导致漏诊[9，11]。还有学者对其它一些血液学指标在假体周围感染诊断上的价值进行评估，包括：白细胞介素-6、α防御素、血清可溶性细胞黏附分子(soluble inter-cellular adhesion molecule-1，Sicam-1)、Toll样受体(toll-like receptor，TLRs)、脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide-biding proteins，LBP)、髓样相关蛋白(myelin associated glycoprotein，MRP-14)和可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(soluble urokinase plasminogen activator receptor，su-PAR)等[12]。虽然其中一些指标对假体周围感染的诊断有一定帮助，但应用这些指标最大的限制是它们为非特异性炎性指标，无法明确感染部位，并且可能受其它因素的影响，在非感染情况下也可能出现升高。此外，这些检查价格昂贵、可靠性欠佳，未来几年还不能在初级医院中推广和使用。

2 纤溶系统与感染相互作用机制

纤维蛋白原是由肝脏产生的一类可溶性糖蛋白，由三条肽链组成，包括Aα、Bβ和γ，其主要功能是在血管损伤时通过激活的内、外源凝血途径，形成纤维蛋白网，在损伤处形成以纤维蛋白为主要成分的栓子来阻塞出血血管。FDP和D-二聚体是纤维蛋白原的降解产物，其中D-二聚体常常被运用于筛查怀疑有静脉血栓形成的患者，例如：静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)或肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。近来有研究发现，纤维蛋白原属于急性时相蛋白，在全身或局部炎症和感染时，也参与激活和介导炎症反应。纤维蛋白原不仅能够通过诱导和促进外周单核细胞分泌炎症因子(如白细胞介素-6和TNF-α)，还能够通过配体-受体相互作用，结合、黏附和激活一系列免疫细胞，增强免疫反应[13]。有学者观察到，当器官和组织出现感染，将引起内皮细胞损伤和单核细胞激活，进而造成纤维蛋白溶解系统的异常，导致微血管内微血栓形成，间接使D-二聚体和FDP水平升高。纤维蛋白溶解系统的激活和副产物的生成(如：D-二聚体和FDP)，被认为具有抗炎作用，能够使病原菌和炎症细胞局限，防止它们引起全身性损害，而渗漏至循环系统的副产物可被检测到，作为感染诊断的指标之一[14-15]。

3 纤溶系统在感染诊断方面的应用

近年来，越来越多的研究发现纤维蛋白溶解系统可作为许多炎症和感染相关病变(如：阑尾炎、自发性腹膜炎、牙周炎、化脓性关节炎、菌血症等)的诊断指标，亦有部分学者发现这些指标在假体周围感染诊断中有潜在的应用价值。Schwameis等发现，在菌血症发生3.5 h以内，血液中D-二聚体水平就快速升高，不仅可协助快速诊断菌血症，还能作为评估感染性休克预后情况的指标[16]。Mitra等研究发现，慢性进展性牙周炎患者血浆纤维蛋白原水平显著升高，可作为牙周炎的诊断指标之一[17]。Mikula等报道，以1.5 μg/mL为界值，D-二聚体在诊断自发性细菌性腹膜炎的敏感性高达96.8%，优于其它炎性指标(如：白细胞、C-反应蛋白和降钙素原等)[18]。除此之外，D-二聚体还被推荐作为一些感染性疾病(如：感染性心内膜炎和支原体肺炎等)的关键诊断指标[19]。纤维蛋白溶解系统在骨与软组织感染领域的应用也引起临床医师的关注。Ribera等发现化脓性关节炎患者的关节液中D-二聚体水平升高数倍，提示感染激活关节滑膜的纤维蛋白溶解活性，引起关节液和血液中纤维蛋白降解产物D-二聚体水平升高[14]。Busso和Hamilton的研究发现，类风湿关节炎患者的关节炎性滑膜分泌大量纤维蛋白原，这些蛋白降解后也使血液和关节液中D-二聚体水平升高[5]。在2017年，Shahi等发现假体周围感染患者的血浆D-二聚体水平高于无菌性松动患者，认为D-二聚体在假体周围感染的诊断和二期翻修假体重新植入时机的判断上有良好的运用前景[7]。有学者回顾性分析439例因假体松动和假体周围感染进行关节翻修的患者，发现纤维蛋白原诊断假体周围感染的敏感性和特异性分别达68.6%和86%，与血沉和C反应蛋白相当[20]。此外，有研究还发现血清D-二聚体水平与某些疾病的预后密切相关，当败血症患者血浆D-二聚体水平升高至1 μg/mL以上时，其血栓形成风险、多脏器功能不全风险和死亡率显著升高[21]。

4 纤溶系统诊断假体周围感染的优势

越来越多的证据显示纤维蛋白溶解系统在假体周围感染的诊断上具有特有的优势。Yong等监测关节置换术后血沉、C反应蛋白和D-二聚体水平的变化，发现C反应蛋白在术后第1天开始上升，第2～3天达到高峰(10mg/dL)，到术后2周降至基础水平。血沉的变化更加缓慢，在术后第1天开始上升，术后第5天达到高峰，并持续到术后6周。D-二聚体在术后第1天快速上升至峰值(0.045 μg/mL)，术后第2天即降至基础水平[22]。由于血沉与C反应蛋白在术后早期仍维持于高水平，往往难以判断是术后反应性升高还是由于感染所致的升高，而D-二聚体在术后快速降至基础水平，可准确判断术后感染引起的升高，因此在急性假体周围感染诊断上，D-二聚体要优于血沉和C反应蛋白。

慢性假体周围感染多由低毒力病原菌引起，病原菌常常形成生物膜并藏匿于生物膜内，这种类型的感染引起的全身炎症反应较轻，传统的炎症指标往往正常，与无菌性松动鉴别困难，故常引起诊断延误或漏诊。Shahi等[7]进行一项队列研究发现，在翻修术前血沉和C反应蛋白均正常，但是D-二聚体升高的5例患者中，有2例术中标本培养出病原菌。该项研究提示，当出现血沉和C反应蛋白等传统炎症指标“阴性”，判断为“非感染”或“感染已控制”，但D-二聚体“阳性”时，应警惕是否为低毒力或生长缓慢的病原菌引起的感染，这些病原菌未引起宿主正常的炎症反应，因此传统炎症指标常常为“假阴性”。Shahi等认为血浆D-二聚体在假体周围感染诊断上的价值优于血沉和C反应蛋白，其敏感性和特异性分别达89%和93%，而血沉和C反应蛋白的敏感性和特异性，分别仅为73%和79%与78%和80%[7]。

5 纤溶标志物诊断标准的制定

自2011年肌肉骨骼感染协会提出假体周围感染诊断标准以来[23]，不断有新的血液和关节液生化指标被评估用于假体周围感染的诊断。随着越来越多的证据证实纤维蛋白溶解系统中的纤维蛋白原、FDP、D-二聚体在假体周围感染诊断上的应用价值，促进了假体周围感染诊断标准的改进。在2018年，Parvizi等制订了新的假体周围感染诊断标准，将D-二聚体与血沉和C反应蛋白一同作为次要诊断标准。其中，D-二聚体的诊断评分与传统的炎症指标C反应蛋白相同，均为2分，高于血沉诊断评分(1分)[24]。但目前对于纤维蛋白原、D-二聚体诊断假体周围感染的界值还未统一。Parvizi等认为D-二聚体的界值应取0.86 μg/mL[24]。Shahi等报道，血浆D-二聚体以0.85 μg/mL为界值，其敏感性和特异性分别达到89%和93%[7]。Qin等[25]发现D-二聚体以1.17 μg/mL为界值，敏感性和特异性分别达到92.73%和74.63%。有学者回顾性分析该院439例进行关节翻修的患者，发现纤维蛋白原与血沉和C反应蛋白在假体周围感染诊断上的价值相当，纤维蛋白原以3.57 g/L为界值，诊断敏感性和特异性分别达68.6%和86%[20]。还有学者回顾性分析不同医疗机构共565例因无菌性松动和假体周围感染进行翻修的患者，发现假体周围感染患者的血浆纤维蛋白原水平显著高于无菌性松动患者，分别为4.82 g/L和3.11 g/L，以4.01 g/L为界值，其诊断敏感性和特异性分别达到76.3%和86.2%，优于血沉和C反应蛋白[6]。Alturfan等[26]报道，纤维蛋白原取4.32 g/L为界值，诊断假体周围感染的敏感性和特异性分别高达到93%和86%[26]。Klim等进行一项前瞻性试验发现，当纤维蛋白原取5.19 g/L为界值，其诊断敏感性和特异性达90%和34%[13]。从上述研究可见，D-二聚体和纤维蛋白原取不同界值，诊断假体周围感染的敏感性与特异性也不同，后期还需进一步研究以确定最佳的界值。此外，有学者联合D-二聚体和C反应蛋白进行假体周围感染的诊断，发现D-二聚体和C反应蛋白的界值分别取1.17 μg/mL和7.54 mg/L时，诊断敏感性较单独应用某一指标明显提高，可达98.11%，有助于发现假阴性病例[25]。该研究也为后期的研究提供一个新思路，即：纤溶标志物与其它指标的组合或许能够进一步提高诊断的敏感性与特异性，可能具有更佳的运用和推广的价值。值得注意的是，利用纤溶系统相关指标进行假体周围感染的诊断时，需要排除其它因素造成的影响，如：下肢静脉血栓形成、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、妊娠状态和脑血管疾病等[27-29]。

6 总 结

纤维蛋白溶解系统参与炎症和感染的机制慢慢得以揭示，纤溶系统标志物在假体周围感染诊断上的价值也得到越来越多研究的证实。纤维蛋白原和D-二聚体是术前常规筛查的项目之一，其诊断假体周围感染的敏感性和特异性优于传统炎症指标，并且具有能够准确识别急性感染和慢性感染的优势，能够有效避免诊断的延误和漏诊。利用这类指标进行假体周围感染的诊断不会产生额外的费用，可作为假体周围感染的一线筛查指标之一。但目前利用纤维蛋白原和D-二聚体进行假体周围感染时，应取的最佳界值还存在争议，纤维蛋白原和D-二聚体与哪些炎症指标的组合能够提高诊断的敏感性和特异性仍在探讨，后期还需要更多的研究进一步明确。