类风湿关节炎合并骨质疏松症及骨折的研究进展

孙志坚 舒 强

山东大学齐鲁医院风湿科，山东济南 250012

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身炎症性疾病，其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症。骨质疏松症（osteoporosis，OP）是由于多种原因导致的骨密度（bone mineral density，BMD）和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折的全身性骨病。世界卫生组织（WHO）对于OP的定义最早是在1994 年，用T 评分对骨质减少（osteopenia，-2.5 ＜T value ＜ -1.0）和骨质疏松（T value ≤ -2.5）进行划分。OP是RA的主要合并症之一，可引起患者腰背酸痛、脊柱变形。骨质疏松性骨折（osteoporosis fractures，OPF）则是OP最常见的严重并发症。流行病学调查显示，与普通人群相比RA 患者合并OP、OPF的风险明显增加。OP的防治在RA患者中尤为重要，因此，寻找RA 患者合并OP 和OPF 的危险因素，了解其诊疗对患者有巨大的现实意义。本篇综述将讨论RA 患者中OP 和OPF 的危险因素，探讨RA合并OP、OPF的治疗方法。

1 临床危险因素

1.1 OP与OPF的常规危险因素

数十年来，国内外研究公认高龄、女性、绝经以及低BMI是RA继发OP的危险因素［1-3］。国内多项研究也均提示年龄为OP的独立危险因素［4-6］。2013年国内一项单中心研究测量了60例RA患者的BMD，结果显示女性OP 发生率（65.9%）高于男性（17.1%）［7］。这就提醒临床医生尤其要关注高龄患者特别是绝经期的高龄女性患者发生OP和OPF的风险。正常体重无疑对普通人群的健康有益，但对RA患者却有风险。对于RA患者来说，体重正常的患者会比肥胖患者明显有更多的关节损伤，并且体重正常的患者关节损伤的进展速度也明显大于肥胖患者。目前高BMI对RA患者有益的机制尚不清楚，在临床上面对低BMI或者正常BMI的RA患者，应当格外重视他们发生OP和OPF的风险。

1.2 自身抗体

抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）与RA 局部关节侵蚀和全身性骨质流失密切相关。近年来国内外对ACPA 越来越重视，甚至有学者提出ACPA 抗体阴性和阳性是两种不同的RA 类型。据报道ACPA 可以依赖白细胞介素8 介导破骨细胞激活［8］。既往研究大多认为ACPA 阳性是RA 患者继发OP 甚至OPF的危险因素。但也有研究认为ACPA的阳性与阴性RA患者继发OP和OPF的患病率相似，这可能是由于横断面研究混杂因素太多造成的。2019 年的一项研究发现，ACPA 水平的高低而不是抗体的阴性和阳性与全髋BMD下降相关，但与腰椎和前臂的BMD 下降无关［9］。同时这项研究提出了一个新的观点，当疾病活动度得到严格控制时，单独的ACPA 阳性不会导致RA 的骨质流失。最新的证据也表明ACPA 滴度的高低与持续的BMD 下降密切相关，因此，临床医生需要严格监测ACPA滴度高的RA患者的BMD水平。

1.3 RA病情活动度与慢性炎症反应

RA 的病情活动度与BMD 密切相关。2019 年国内的一项研究发现Sharp 和HAQ 得分都是RA 患者发生OP 的独立危险因素［10］，ESR、DAS28 等可以反应病情活动度的指标也都是引起RA合并OPF的危险因素［11-13］，这些结果与国外研究相似［14］。

慢性炎症反应是RA 发病的核心机制，而炎症本身也可以影响普通人群OP的进展。既往大量研究表明，TNF、IL-6、IL-1 和免疫细胞衍生的RANKL等炎性细胞因子通过直接激活破骨细胞以及抑制成骨细胞功能来诱发骨吸收。此外，最新的研究发现在BMD 降低的RA 患者血液中发现了较高水平的衰老的CD4+CD28-T 细胞。这群细胞与已知CD28+T 细胞相比表达的RANKL 水平更高，而且这些细胞能更有效地诱导破骨细胞生成［15］。最近的一项研究将RA 缓解者和非RA 个体进行倾向评分匹配，发现脊柱和髋部的BMD没有显著差异［16］。同时，应用针对特定炎性细胞因子的药物（如白细胞介素6 的抑制剂）治疗RA 可明显改善患者的BMD水平［17］。最新的这些研究都反应出慢性炎症水平与BMD 密切相关，而积极降低病情活动度、控制炎症水平可以降低RA 发生OP 及OPF 的风险。近几年更多的研究团队的关注点集中在RA的炎症反应对肌肉的影响。慢性炎症反应除了对骨骼有影响外，还会导致肌肉功能的下降，进一步增加患者跌倒继发OPF的风险。

1.4 病程与全身功能状态

国外众多研究表明，病程长且全身功能状态较差的RA患者BMD水平更低，而且更容易合并OPF。RA 对 BMD 的影响是逐年累积的［18-20］。这可能涉及许多难以衡量的因素，例如长病程过程中反复的炎症刺激、药物暴露等因素。RA 的病人因为长期关节疼痛而会自觉减少运动，这可能会进一步加重BMD降低。有观点认为RA会对肌肉骨骼造成进行性损害，长时间的肌肉骨骼损害、运动减少导致全身功能状态的下降，更容易导致OP及OPF的发生。最近欧洲的一项研究也证实肌肉质量和功能与RA患者的BMD水平密切相关［21-22］。同时，临床医生还要关注患者的全身功能状态，全身功能状态较差的人更容易跌倒，而跌倒是RA 继发OPF 的重要危险因素。国外的研究表明，在RA队列中，更高的残疾评分、更多的足部畸形与跌倒的风险显著相关［23］。部分专家也建议，对于病程长、全身功能状态较差以及有跌倒风险的患者应当对其重新进行OP 和OPF的风险评估。

1.5 糖皮质激素

糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是治疗RA 的常用药物。研究表明，GC 可以诱导成熟成骨细胞凋亡；还可以影响小肠对钙、磷的吸收，继而引发继发性甲状旁腺功能亢进，而持续增高的甲状旁腺素可以促进骨钙动员，加快骨吸收，引起骨量丢失。理论上来说，这些机制共同增加了RA 患者继发OP 及OPF的风险［24］。但另一方面，GC是有效的抗炎剂，可以减轻炎症相关的骨吸收。这两方面相互矛盾导致研究者开展了大量研究，旨在寻找理想的GC剂量。既往的研究普遍认为高剂量的GC对骨骼有害，而对活动期的RA患者短时间内使用低剂量的GC治疗可能会通过减少全身炎症反应而对骨保护产生有利影响。2018年欧洲抗风湿病联盟更新的GC的使用共识也提到了这一点，共识认为对绝大部分患者来说，长期每日服用等效剂量不大于5 mg泼尼松的GC，其副作用是很低的；长期每日服用等效剂量大于10 mg泼尼松的GC则合并OP及OPF的风险会升高；而长期每日服用等效剂量5 ～10 mg泼尼松的患者出现相关损害的风险则取决于个体差异性因素。这意味着在评估GC治疗RA近期和远期风险时应充分考虑到一般性因素、GC相关的危险因素以及患者的生活方式等因素。但是最近在对英国超过30 000名RA患者的研究发现，即使使用等效剂量不大于5 mg泼尼松的GC，RA合并OP、OPF的风险也显著升高［25］。而且最新研究也表明，对于ERA的患者初始就给予GC治疗并不会为疾病长期控制带来更多的获益［26］。因此，美国风湿病学会（ACR）在2020年RA指南中对于容易发生OP的高危人群也有条件地推荐了一种避免使用GC的“靶向治疗”策略。最新的研究与我们以往的认识不同，提示临床医生应努力减少GC累积剂量，对于容易发生OP的高危人群在控制病情活动度基础上应当避免使用GC，降低OP 及OPF 发生的风险。

2 RA合并OP、OPF的治疗

目前，没有特别推荐的方法来降低RA 患者合并OP、OPF的发生率。对于RA患者来说，临床医生应该在积极控制炎症反应的基础上积极管理OP、OPF的相关危险因素。对于BMD降低的患者，临床医生还应该积极给予抗骨质疏松药物治疗。

2.1 非药物干预

大多数专家同意对OP 患者采取一些非药物干预的措施。首先，建议所有患者保持健康的生活方式，包括不吸烟、不饮酒并且积极锻炼，以减少骨质流失。此外，补充足够的钙也是必需的［27］。同时还要关注RA 患者是否存在维生素D 缺乏症，一项大型荟萃分析表明，同时接受钙补充剂的患者补充维生素D（800 IU/d）与跌倒和非椎骨骨折减少相关［28-29］。因此，对于RA 患者而言，临床医生需要建议他们保持健康的生活方式，并且必要时补充钙和维生素D防止BMD下降及OPF的发生。

2.2 针对RA本身的治疗

2.2.1 传统改善病情的抗风湿药物（cDMARDs）甲氨蝶呤（MTX）和其他cDMARDs，如来氟米特、羟氯喹和柳氮磺胺吡啶等是临床上常用的经典药物。这些药物可降低RA 的病情活动度，从而延缓关节损伤的进展。研究表明使用cDMARDs 可能会改善BMD 水平。但目前关于 cDMARDs 对 RA 合并 OP、OPF的影响的相关证据还很少。

目前只有少数研究涉及到MTX和OP之间的联系。最新的少量研究表明，与其他cDMARDs 治疗相比，使用MTX 治疗的患者其BMD 水平并不会有显著的下降。

除 MTX 外，使用其他 cDMARDs 对 RA 继发 OP以及OPF 的影响的数据更少。目前能检索到的cDMARDs对BMD水平影响的研究只有一项。在该研究中，对153 名新诊断的RA 继发OP 的患者进行了为期1年的随访，并评估了这些患者的BMD变化水平［30］。该研究表明来氟米特是唯一一个能改善腰椎BMD的cDMARD。但是，这项研究并不是一项随机对照试验研究并且该研究混杂因素众多，我们应当谨慎的看待这项研究的结论。

总的来说，使用cDMARDs可能会改善RA患者BMD 水平。但目前关于cDMARDs 对OP 以及OPF影响的证据很少，下一步还需要大样本的研究来证实。

2.2.2 生物制剂抗风湿药物（bDMARDs）及靶向合成抗风湿药物（tsDMARDs） 肿瘤坏死因子（TNF）是RA发生发展的核心因子。TNF抑制剂是第一个用于RA治疗的生物制剂。TNF是一种炎性细胞因子，可以诱导破骨细胞成熟并抑制Dickkopf-1 对成骨细胞的激活，进一步干扰骨稳态［31-32］。一些研究表明在临床上TNF抑制剂对RA患者的骨保护有积极作用。目前大多数关于TNF抑制剂对RA患者骨质流失影响的研究都是针对英夫利昔单抗开展的。研究表明使用英夫利昔单抗后，患者的腰椎和髋部BMD 水平有所改善，骨吸收标志物较前下降，而骨形成标志物较前升高［33］。其他TNF抑制剂（如依那西普和阿达木单抗）对BMD也有类似影响［34-35］。但是需要注意的是这些研究大多样本量较小而且随访时间较短，未来还需要大样本长期随访的研究来证实这些结论。

目前只有少数研究调查了RA患者使用TNF抑制剂与OPF 发生率的关系。北美的一项研究登记了大约8 500名女性RA患者，观察到与仅使用MTX的患者相比，使用TNF抑制剂的患者发生OPF的风险明显降低［36］。这个研究结果与最近美国风湿病国家数据库的纵向前瞻性研究结果一致，该研究观察到接受TNF抑制剂治疗的RA患者的椎骨骨折发生率较低［37］。

目前对于其他bDMARDS 以及tsDMARDs 对RA 合并OP、OPF 的影响研究证据更少。目前有证据显示白细胞介素6 抑制剂托珠单抗对RA 有骨保护作用。Garnero 等［17］发现，使用托珠单抗治疗的RA 患者骨吸收标志物会进行性下降，骨形成标志物会进行性升高。在以色列的一项全国性研究表明，托珠单抗治疗期间RA 患者的BMD 水平保持稳定［38］。而在中国台湾进行的一项研究与以色列的研究结果十分相似，结果显示ACPA阳性的RA患者的股骨颈和腰椎骨的BMD 在使用托珠单抗后较前明显改善［39］。回顾这些数据，白细胞介素6 抑制剂显示出对骨代谢的积极影响，在临床上是可供选择的改善骨密度的bDMARDS。

利妥昔单抗（RTX）是一种抗CD20 单克隆抗体，最初开发用于治疗淋巴组织增生性疾病。在2000 年代初期，它也被许可用于治疗RA。在动物模型中，B淋巴细胞中RANKL基因的缺失可以抑制卵巢切除术后的小鼠OP 的进展［40］。基于这些前提，RTX可能对防止BMD的下降产生有利影响。然而，目前临床数据仍然很少。有研究表明使用RTX治疗RA 期间，患者的骨吸收标志物有所下降［41-42］。最新的一些研究也报道了RTX可能会改善RA患者的BMD［43］。综合来说，目前的研究数据似乎支持RTX 对骨保护有积极影响，但是这种骨保护是与RTX 对骨骼的作用有关还是与炎症的控制有关尚未清晰，未来需要更多的研究来解释这些问题。

阿巴西普是一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）的可溶性融合蛋白，可阻断CD28与抗原呈递细胞表面CD80/CD86 的结合；进而抑制T淋巴细胞的激活。近几年来，阿巴西普一直被认为是治疗中度至重度病情活动度RA 的疗效较好的bDMARD。目前体外实验发现共刺激阻断后对破骨细胞生成有一定的抑制作用［44-45］。在一项针对165名RA患者的前瞻性非随机队列研究中，将阿巴西普与其他生物制剂进行比较来观察其对BMD 的影响，研究显示，与接受其他生物制剂的患者相比，接受阿巴西普治疗的RA 患者股骨颈BMD 有很明显的改善［46］。这些数据均表明阿巴西普对骨保护可能有有利影响。

2012年，第一个Janus激酶（JAK）抑制剂被批准用于治疗RA，目前被认为是最有前途的抗风湿药，巴瑞替尼、托法替布都是临床上常用的JAK 抑制剂。在体外试验中，巴瑞替尼可以通过抑制成骨细胞的 RANKL 表达抑制破骨细胞发育［47］，托法替布也在大鼠身上显示出防止BMD 下降的作用［48］。JAK 抑制剂在预防OP 及OPF 方面可能有较好的应用价值，但目前无JAK 抑制剂对OP 及OPF 影响的临床研究，未来需进一步的临床试验的验证［17，49］。

从目前的证据来看，bDMARDs 及tsDMARDs对OP 及OPF 有积极影响，但是目前普遍对其机制的研究粗浅，未来还需要更多的证据来明确bDMARDs及tsDMARDs对OP及OPF的影响。

2.3 抗骨质疏松治疗

目前抗骨质疏松药物以抗骨吸收和促进成骨的药物为主。其中抗骨吸收药物以破骨细胞介导的骨质吸收作为靶标，以减少骨量丢失及降低OPF风险为治疗目的，双膦酸盐类和地舒单抗是其中的代表性药物。特立帕肽则是目前已上市药物中唯一促进骨形成的药物。

2.3.1 双膦酸盐 鉴于目前针对RA继发OP、OPF治疗经验较少，很多人参考糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIOP）的一般建议考虑将口服双膦酸盐作为一线治疗。双膦酸盐在预防OPF 方面的有效性及安全性已经得到证实［50-52］。目前大多数关于使用双膦酸盐可以降低RA 患者OP 及OPF 的数据仅来自GIOP 的临床试验数据［51］。最近的研究表明利塞膦酸钠对GIOP 有较好的疗效，研究发现与安慰剂组相比，使用利塞膦酸钠治疗6 个月的患者腰椎的BMD 显著增加，但股骨颈及髋骨的BMD 并没有显著改善［53］。同时还有研究探讨了唑来膦酸对RA患者继发性OP 的影响。在这项研究中，患者被随机分为三组：联合治疗组（唑来膦酸和甲氨蝶呤）、唑来膦酸单药治疗组和甲氨蝶呤单药治疗组，研究发现在随访12个月后联合治疗组的腰椎和髋骨BMD较前有显著改善［54］。

各研究表明双膦酸盐可降低脊椎骨折的风险以及预防和治疗GC 引起的骨丢失。对于RA 合并OP及OPF的患者而言，双膦酸盐是安全有效的。

2.3.2 地舒单抗 地舒单抗是一种针对RANKL的人源单克隆抗体［55］。而RANKL 是破骨细胞活化和存活所必需的。最近的一项研究表明，在GIOP患者中，地舒单抗在改善脊柱和髋部BMD方面优于利塞膦酸盐［56］。这项研究延长到了24个月，进一步证实了地舒单抗优于利塞膦酸盐，但是使用地舒单抗与利塞膦酸盐的患者相比，OP发生率上并没有显著差异［57］。此外，当双膦酸盐更换为地舒单抗时会显著减少RA 患者的关节破坏［58］。另一项日本的RCT研究揭示了地舒单抗联合MTX对RA患者骨侵蚀进展的影响，结果显示地舒单抗显著抑制了RA患者骨侵蚀的进展，并且显著提高了患者BMD 水平［59-60］。此外，有研究指出地舒单抗与生物制剂结合明显比生物制剂单用更容易减少骨侵蚀的进展［60-61］。这些提示地舒单抗联合抗风湿病的药物使用可能会减少OP及OPF的风险。

2.3.3 降钙素 降钙素是一种多肽类激素，可以抑制破骨细胞的增殖、降低破骨细胞的活性，进一步有效防治骨量损失。降钙素可以提高绝经后OP患者腰椎和全髋BMD 水平，但作用不及地舒单抗。研究显示常规剂量的鲑鱼降钙素不仅可以抑制RA患者BMD的下降，还能缓解患者的疼痛症状［62］。虽然鲑鱼降钙素已批准用于治疗OP，然而考虑到降钙素在预防OPF 方面相对于其他可用药物的有效性较低，且长期使用降钙素癌症风险可能增加，已很少用于预防或治疗OP。

2.3.4 特立帕肽 特立帕肽是一种甲状旁腺激素类似物。它通过减少成骨细胞凋亡并刺激成骨细胞来增加骨形成。毋庸置疑特立帕肽可以降低绝经后女性和男性的OPF风险。Langdahl等［63］最近的一项研究，对包括大约8 900 名患者和大约900 名RA患者在内的前瞻性观察性研究进行的综合分析发现，接受特立帕肽治疗的RA患者发生OP、OPF的概率显着减少。

2.3.5 锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐注射液 锝［99Tc］亚甲基二膦酸盐注射液（technetitan-99 conjugated with methylene Diphosphonate，99Tc-MDP）又名云克，是我国自主研制的药物，具有抑制炎症反应与调节免疫的作用，长期使用可以延缓和修复骨侵蚀、促进骨生成。缪逸等［64］的研究证实99Tc-MDP可以提高BMD 水平，提高骨合成指标。目前99Tc-MDP 仍然是常用的改善BMD的药物之一。

2.3.6 维生素K2既往的研究表明，维生素K2不仅能诱导人成骨细胞的骨矿化和破骨细胞的凋亡，还能诱导RA滑膜细胞的凋亡。近几年日本的研究显示维生素K2可有效改善GIOP 患者因GC 治疗发生改变的骨转换指标，同时维生素K2可改善GC 对成骨细胞的不利影响［65］。这些研究提示维生素K2适用于GIOP的治疗，而且显示出维生素K2对RA合并OP、OPF 的治疗潜力。但是目前尚且没有维生素K2改善RA患者BMD水平的直接证据，未来尚需进一步的研究。

3 展 望

RA 合并OP、OPF 的发病机制复杂且发生率极高。RA发生OP和OPF主要通过驱动炎性反应，产生炎症因子，影响骨细胞和破骨细胞，造成骨丢失。年龄、绝经期女性、低BMI、ACPA抗体阳性、高病情活动度、使用 GC 等均为 RA 合并 OP 及 OPF 的独立危险因素。对于RA 患者来说，临床医生应该尽快的控制其疾病活动度，而且尽早进行OP、OPF 相关危险因素的筛查并尽早干预。目前没有特别推荐的方法来减少RA患者合并OP、OPF的发生率，希望未来有更多新型治疗药物可以供临床医生探索和选择。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突