血管紧张素-（1-7）在心血管疾病中的研究进展

聂永娥

（太原市妇幼保健院，山西 太原 030012）

0 引言

肾素-血管紧张素系统（RAS）是重要的人体循环调节系统，在循环系统中广泛存在，在稳定动脉压及保持电解质平衡方面有着很大的作用。在典型的肾素血管紧张素系统中，肾素剪切血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅡ，AngⅡ），血管紧张素Ⅰ进一步被血管紧张素转化酶作用而生成血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ），AngII可促进血管收缩，交感神经激活、重吸收钠离子、氯离子及水的，促进氧化应激，其与多种心血管疾病的发生有关。随着现代生物学技术的发展，对RAS系统有了进一步的了解，发现了RAS系统新成员：血管紧张素转换酶2（ACE2）和Ang-（1-7），并确定Mas为Ang（1-7）受体。Ang-（1-7）可拮抗AngII的不良影响，从而可以具有保护血管内皮细胞，防止内皮细胞功能受损，恢复内皮细胞依赖性的舒张功能，改善血管重构。现就Ang-（1-7）生物学作用做一综述。

1 Ang-（1-7）的作用机制

Ang-（1-7）是内源性七肽并具有生物活性，Tallant等证实Ang-（1-7）可以高亲和性结合一种受体，同时该结合能被Ang-（1-7）的拮抗剂D-Ala7-Ang-（1-7）阻断。最近，Santos等[1]研究结果提示，G蛋白受体Mas是Ang-（1-7）的内源性特异性受体。Ang-（1-7）通过与其结合后进行负向调节RAS。Mas受体激活与G-蛋白耦联，刺激内皮细胞释放NO从而引起血管舒张、心室结构的重铸，恢复血管内皮功能。另外Ang-（1-7）还可以通过抑制胞外信号调节酶进而调节细胞内调节通路，激活MAS来拮抗AngII发挥作用。

2 扩张血管

从上世纪90年代始，Ang1-7舒张血管功能已广泛受到关注。研究认为，Ang-（1-7）的舒张血管功能主要通过作用于内皮细胞刺激其产生一氧化氮、前列腺素G或内皮源性超极化因子。有研究证明当去除血管内皮后，Ang-（1-7）的扩血管效应完全或部分消失[2]，提示Ang-（1-7）的舒张血管功能血管依赖血管内皮。此外，Ang1-7扩血管作用与前列腺素、内皮源性超极化等血管活性物质也有关。Ang-（1-7）诱导血管内皮细胞释放一氧化氮的具体机制研究已经证实。Sampaio WO等[3]研究提示Ang-（1-7）可以通过PI3K-AKT信号通路，使Ser1777发生磷酸化，抑制位点Thr495发生脱磷酸化，从而激活eNOS。然而Ang-（1-7）血管内皮细胞释放前列腺素G和EDRF的具体作用机制有待进一步研究。有研究还发现Ang-（1-7）通过生成内源性的缓激肽（BK），再通过内皮细胞受体的刺激NO的释放扩张血管。BK可显著增加Ang-（1-7）扩血管效应，两者具有协同作用[4]。

3 抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（AS）是心血管系统常见的疾病基础，心脑血管疾病的病理生理过程为动脉粥样斑块形成。内皮功能损伤导致其功能及形态学发生改变，刺激各种生长因子释放，从而引起使平滑肌细胞迁移及增生，形成了典型的动脉粥样硬化斑块。Ang-（1-7）可扩张血管，抑制细胞生长，保护内皮细胞活性从而抑制动脉粥样硬化的病理生理进展。

4 血管内皮细胞功能保护

一项在腹主动脉缩窄高血压大鼠模型持续使用Ang-（1-7）4周的研究结果表明：Ang-（1-7）不仅能改善血管内皮功能，同时还能减少血管内皮的破坏。AngⅡ具有致血管内皮功能障碍的作用，Sampaio WO等[5]对人血管内皮细胞中了研究发现Ang-（1-7）可以负性调节AngⅡ介导的血管平滑肌内钙超载而舒张血管；另一项研究提示这些结果提示Ang-（1-7）具有血管舒张作用，而这种作用的发生是具有内皮细胞功能依赖性的，综上说明Ang-（1-7）对人血管内皮细胞的保护作用的。

5 抑制血管平滑肌细胞增殖及迁移

抑制细胞增殖是Ang-（1-7）又一重要作用，可直接抑制增殖，还可以逆转Ang-II引起的各种增殖。前列腺素可抑制平滑肌细胞的增殖，Tallant EA等[6]研究证实Ang-（1-7）通过刺激血管平滑肌细胞释放前列环素活发挥其抗血管生成作用。

Browatzki M 等[7]研究发现Ang-（1-7）通过抑制细胞外信号调节酶和P38等返向调节AngⅡ诱导的血管平滑肌细胞的增殖和迁移。有研究表示而长期应用ACEI类药物发挥抗动脉粥样硬化作用是通过降低血浆中AngⅡ的含量来提高Ang-（1-7）的浓度，从而阻止平滑肌细胞的增殖和迁移。

6 抗血栓形成

缓激肽（BK）是促进内皮细胞进行血栓形成的重要调节剂，而Ang-（1-7）可强化BK的生理功能。故Ang-（1-7）在调节体内纤溶系统平衡和防止血栓形成方面起着基础调节作用。Kucharewicz I等[8]给血栓形成的高血压大鼠静脉注射Ang-（1-7）后，静脉血栓重量下降50%-70%，而这一作用可被A-799呈剂量依赖性的消除，表明Ang-（1-7）具有抗血栓形成的功能，并且这种功能是通过特异受体介导的一氧化氮和前列环素的产生而进行的。有研究证实ACEI（卡托普利）和ARB（氯沙坦）的抗血栓作用可以被A-779呈剂量依赖性的方式所阻断，提示两者的抗血栓作用是通过均Ang-（1-7）实现的。

7 展望

综上所述，Ang-（1-7）是RAS系统中重要的终末活性产物，是其重要组成成分，具有广泛的生物学活性，其通过拮抗AngII诱导的血管收缩、细胞增殖等效应从而在对心血管疾病进行保护。随着对Ang-（1-7）的生物学作用及其机制的深入的研究，将为疾病的发病和临床治疗提供新途径和治疗靶点。Ang-（1-7）来源于体内，拥有其他药物所无法取代的优点[9-10]。但其作用的具体传导通路尚无定论，更好地研究Ang-（1-7）有助于全面系统的了解RAS的作用机制。