脂蛋白(a)的临床研究进展

高婷，李骊华

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400016)

0 引言

脂蛋白(a) [Lp(a)]是一类独特而复杂的脂蛋白，由Berg等[1]于1963年首次发现并报道。目前已经确定，Lp(a)水平升高会增加患心血管疾病(CVD)的风险。然而，临床上关于脂蛋白(a)的标准管理方法尚未确定，主要缺乏针对脂蛋白(a)的降脂治疗。随着大量有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)疗法的出现，人们对Lp(a)的兴趣与日俱增。本文重点介绍了Lp(a)与心血管疾病的关系，Lp(a)在临床中的作用，以及新出现的针对Lp(a)的降脂治疗。

1 Lp(a)的结构

Lp(a)由含载脂蛋白B-100的低密度脂蛋白样(LDL)颗粒与载脂蛋白A[Apo(a)]组成。其中，LDL样颗粒在内，Apo(a)在外。Apo(a)是一种由肝脏合成的糖蛋白，其结构类似于纤溶酶原。纤溶酶原由5个环状结构(Kringle)(KⅠ-KⅤ)和一个蛋白酶结构域构成。与纤溶酶原不同，Apo(a)不含KⅠ-KⅢ，由2个环状结构(Kringle)(KⅣ、KⅤ)和一个无活性的蛋白酶结构域构成。KⅣ有10个亚型，称为KⅣ1～KⅣ10，其中，除KⅣ2由2～50个不等的多拷贝数存在，其他KⅣ亚型在所有的Apo(a)异构体均以单拷贝数存在。

2 Lp(a)的合成与代谢

Apo(a)在肝脏合成，但其与LDL中ApoB结合部位尚未确定，可能在肝细胞、Disse间隙或血浆成分中[2]。Apo(a)先与低密度脂蛋白(LDL)结合，然后Apo(a)中KIV9与低密度脂蛋白(LDL)中的apoB分子之间形成二硫键[3]。

目前，关于Lp(a)的代谢机制尚不清楚，主要在肝脏和肾脏被分解代谢[4]。Apo(a)片段通常以1-1.5mg/d的速率由肾脏排出[5]。慢性肾脏病(CKD)患者血浆Lp(a)升高[6]，发生在CKD过程早期，甚至在肾小球滤过率(GFR)开始降低之前[7]。Lp(a)水平升高可能是CKD中的一种获得性现象，与GFR降低、蛋白尿程度和合成增加有关[8]。

3 Lp(a)的功能

关于Lp(a)的生理作用尚未确定。研究表明Lp(a)参与组织修复和创伤愈合、内皮细胞和平滑肌细胞迁移、血管生成以及巨噬细胞成熟和辅助性T细胞活化[9]。因Lp(a)中的apo(a)结构与纤溶酶原相似，可通过与纤溶酶原竞争结合分子和细胞，减少纤溶酶的生成，从而干扰纤溶蛋白的溶解，具有血栓形成功能。此外，Lp(a)还具有促动脉粥样硬化、促炎和促氧化特性[10]。脂蛋白(a)是一个已被证实是心血管疾病(CVD)独立的、可遗传的危险因素。

4 Lp(a)血浆浓度

Lp(a)浓度在人群中呈偏态分布。不同种族人群的Lp(a)浓度存在显著差异，白人、南亚人、黑人和中国人的Lp(a)浓度中位数分别为19、31、75和16nmol/L[11]。在美国，大约31.8%的人Lp(a)水平大于30mg/mL，21.8%的人水平大于50mg/dl[12]。 观察性研究表明，Lp(a)≥50mg/dl与增加的心血管事件风险相关[13-15]，也有研究表明，即使Lp(a)低于50mg/dl，当Lp(a)≥30mg/dl时，心血管风险也会随着Lp(a)浓度的增加而增加[13,16,17]。动脉粥样硬化(MESA)的多种族研究表明[12]，Lp(a) ≥50 mg/dL是美国白人冠状动脉疾病的有用预测指标，而黑人的预测值应为Lp(a)≥30 mg/dL。2019年欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)关于治疗血脂异常的指南中，没有采用50 mg/dL的临界点，但建议在所有成年人中至少测量一次Lp(a)水平，以识别那些遗传了极高Lp(a)水平的人，即Lp(a)≥180 mg/dL(430 mmol/L)，在这些人中，动脉粥样硬化性心血管疾病的风险与杂合子家族性高胆固醇患者相同[18]。最近，波兰实验室诊断学会(PSLD)和波兰脂质协会(PoLA)2020年关于脂代谢紊乱的实验室诊断指南建议，Lp(a)的临界值应为30 mg/dL(70nmol/L)，值为30-50 mg/dL(70-125nmol/L)的人已经处于中度心血管疾病风险中，值>50 mg/dL，为高危心血管疾病风险，值>180 mg/dL/450nmol/L)的患者存在极高的心肌梗死(MI)和主动脉瓣狭窄(AS)风险[19]。

5 Lp(a)与心血管疾病(CVD)

冠心病(CAD)的风险随着Lp(a)浓度增加而增加[20]。在一项对36项队列研究的 126634患者进行的荟萃分析发现，Lp(a)浓度每增加一个标准差，冠心病风险增加16%[13]。同样，在哥本哈根市心脏研究中，Lp(a)水平高于第90个百分位数和第95个百分位数的参与者与Lp(a)水平<5 mg/dL(第22个百分位数)的人相比，在16年的随访期内，心肌梗死(MI)的风险分别增加了1.9倍和2.6倍[21]，家族性高胆固醇血症(FH)和Lp(a)水平>50 mg/dL患者患心肌梗死的风险是没有FH和Lp(a)水平<50 mg/dL的患者的5.3倍[22]。这些发现表明，测量Lp(a)浓度对于识别那些有较高心肌梗死风险的患者是有价值的。

Lp(a)通过多种机制导致心血管风险升高。Lp(a)定量携带LDL颗粒具有致动脉粥样硬化风险。此外Lp(a)中的ApoB可与动脉壁上的蛋白多糖相互作用，导致内皮下沉积，引发T淋巴细胞和巨噬细胞参与的炎性免疫反应，这种反应导致内皮损伤和功能障碍，从而导致动脉粥样硬化斑块形成[23,24]。因Lp(a)中的含有Apo(a)，Apo(a)含有赖氨酸结合位点，使其能够与裸露的内皮表面结合，进入内膜下，从而导致炎症。然而，Lp(a)促进心血管风险的关键机制是通过其作为氧化磷脂(OxPLs)载体的作用[25]。Lp(a)相连的OxPLs可介导动脉壁炎症并促进人体内单核细胞炎症反应。研究表明Lp(a)水平升高可促进循环单核细胞中促炎因子基因的表达，相较于健康个体，确诊心血管疾病患者更为明显，且仅在Lp(a)水平大量减少后才可逆转Lp(a)介导的促炎作用[26]。

6 高Lp(a)治疗

6.1 他汀类药物

他汀类药物对Lp(a)水平的影响存在争议。研究表明，他汀类药物可以增加肝细胞表面的LDLR的数量，这可能会增加Lp(a)的清除。然而，SotiriosTsimikas等[27]研究纳入六项随机试验总共5256例受试者(1371名服用安慰剂，3885名服用他汀类药物)，研究表明，服用他汀类药物Lp(a)水平显著增加，与基线相比，他汀组的平均百分比变化波动在8.5%～19.6%，阿托伐他汀平均百分比变化波动在18.7%～24.2%，而普伐他汀在11.6%～20.4%。Willeit等[28]纳入29069名患者的荟萃分析研究表明，他汀类药物能显著降低低密度脂蛋白胆固醇(-39%；95%CI，-35%至-43%)，而不会大幅改变Lp(a)浓度(-0.4%；95%CI，-7%至7%)。

尽管他汀类药物可能会增加Lp(a)水平，但其对心血管疾病的预防是有益的，不能因此而停用他汀类药物治疗。

6.2 烟酸

研究表明，烟酸是降低Lp(a)有效药物。烟酸治疗可使Lp(a)显著降低约23%[29]，还能降低甘油三酯并增加高密度脂蛋白胆固醇的循环浓度[30]。然而，在AIM HIGH和HPS2 THRIVE试验中，对于LDL-C水平接近或达到目标(<75 mg/dL)的高危ASCVD患者，在他汀类治疗上加以烟酸，没有证据表明它能改善ASCVD结果，但会导致严重的副作用 (新发糖尿病、出血、肌肉病变和感染)相关[31,32]。由于这些原因，烟酸在欧洲尚未获得使用许可。

6.3 脂蛋白分离术(lipoprotein apheresis，LA)

LA是一种有效消除动脉粥样硬化脂蛋白的方法。研究表明，LA使Lp(a)下降达53%～73%，主要的心血管事件降低达54%～90%[33]。但它仅在一些国家被批准用于治疗ASCVD中Lp(a)水平升高。此外，在Lp(a)升高的情况下，LA可能是治疗顽固性心绞痛的一种有效的新疗法。Khan[34]等对20名高水平Lp(a)(大于500mg/L)的顽固性心绞痛患者进行研究，结果显示，LA治疗与假治疗组比较，Lp(a)明显降低，心肌灌注储备量增加，运动能力、生活质量和动脉粥样硬化负荷方面得到改善，这为Lp(a)在动脉粥样硬化中的致病作用提供新的线索。

6.4 apo(a)反义寡核苷酸药物

AKCEA-APO(a)-LRx这里称为APO(a)-LRx，以前称为ISIS-APO(a)Rx，Ionis-APO(a)-LRx。其作用机制为当APO(a)-LRx与互补的apo(a)mRNA序列结合，存在于细胞内的核糖核酸酶H1(RNaseH1)降解apo(a)mRNA，从而减少肝脏内apo(a)合成，减少脂蛋白(a)的生成。其Ⅰ期随机双盲对照试验显示该药可降低Lp(a)水平且呈浓度依赖性，可导致血氧化磷脂质apoB和apoA降低，但不影响总胆固醇和LDL-C的水平[35]。其2a期试验中，APO(a)-LRx剂量10mg/周、20mg/周、30mg/周组Lp(a)水平降低分别为66%、80%和92%[36]。Ⅱ期临床试验应用随机、双盲、安慰剂对照研究方法，纳入286名已确诊为CVD和高水平Lp(a)(至少为60mg/mL)的患者，结果显示APO(a)-LPx剂量20 mg/4周、40 mg/4周、20 mg/2周、60mg/4周、20 mg/周组Lp(a)水平降低分别为35%、56%、58%、72%、80%，APO(A)-LRx以 剂 量 依 赖 性降低CVD和Lp(a)升高患者LP(a)水平[37]。有研究表明基于LAKCEA-APO(a)-LRx治疗可下调单核细胞中炎性基因表达[26]。在血小板计数、肝脏和肾脏功能或流感样症状方面，各剂量APO(a)-LRx组和安慰剂之间没有显著性差异。最常见的不良事件是注射部位反应。反义寡核苷酸心血管结局试验(TQJ230) (Lp(a)HORIZON试验)仍在进行中[38]。

6.5 PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂使Lp(a)降低约20%～30%[39]，同时使LDL-C降低50%～60%。在对27564名ASCVD的患者进行的FOURIER研究中，evolocumab使Lp(a)显著降低26.9%，与安慰剂相比，evolocumab在平均2.2年的随访期内将冠心病死亡、心肌梗死或紧急血管重建的复合终点降低了15%，基线Lp(a)水平高于中位数37nmol/L的患者的复合终点下降了23%，而基线Lp(a)水平低于中位数的患者下降了7%[40]。同样，在对近期发生ACS患者进行的ODYSSEY OUTCOMES研究结果表明，Alirocumab通过降低Lp(a)减少主要终点事件(冠心病死亡、非致命性心肌梗死、缺血性中风、住院治疗不稳定心绞痛)和次要终点(全因死亡、心力衰竭住院、缺血驱动的冠状动脉血运重建)，独立于LDL-C水平，Lp(a)基线水平越高，MACE事件和全部事件降低越显著[41]。这两项研究的数据可以得出抑制PCSK9的好处至少有一部分是通过降低Lp(a)水平来调节的。

7 小结与展望

尽管已经证实高Lp(a)水平与CVD的发生和发展有关，但Lp(a)一直是一种被低估的脂蛋白，在临床上检测很少，缺乏有效的治疗干预措施。确定最有可能从降低Lp(a)中受益的人群将是关键。正在进行的TQJ230 Horizon试验将研究降低Lp(a)是否对已有心血管疾病的患者有临床益处。