环境刺激响应型水凝胶及其在药物控释中的应用

姚钧健，李忠军，彭雅仪

（1 江门市新会区中盛生物科技有限公司，广东江门 529000；2 广东食品药品职业学院，广东广州 510520）

在经皮给药系统或口服给药控释系统中往往采用水凝胶作为药物载体，进行药物的贮存及输送。所谓水凝胶是天然或合成的高分子通过共价键、氢键或范德华力等相互作用，交联而成为三维网络状结构。它能在水中溶胀且保持大量水分而又不溶解的交联聚合物。若加入药物，则药物进入网络之中被贮存起来，并通过扩散释放出来。这类传统的水凝胶对环境的刺激没有响应，其释药过程完全不受控制。而现今新一代的水凝胶是对环境刺激敏感并响应，即具备感应功能和受动功能。所谓感应功能是指外界环境条件微小变化，包括物理变化，例如温度、电场、磁场、光、压力，以及化学变化，例如pH 值、离子强度、葡萄糖浓度都会使凝胶迅速感知，同时作出反应（受动功能）。所作出反应表现在它感知这些刺激后，即发生可逆性的体积相变或溶胶⇄凝胶相变，在相变过程中，水凝胶体积突变性增大或者收缩，从而将其网络中药物保留或者释放出来。通过控制外界刺激条件的开关及强度，就可以控制药物定时、定量、定位（即人体某个特定区域）的释放。这就是环境响应型水凝胶，也称智能水凝胶。它应用在药物控释、生物材料、组织工程、记忆元件开关、传感器、人造肌肉、分离膜等许多领域，应用前景广阔。本文着重介绍刺激响应型水凝胶及其在药物控释中应用的最新发展。

1 温效性水凝胶的现状

温敏性水凝胶是一种结构变化受温度控制的水凝胶，它的溶胀和收缩依赖于温度，当达到某一温度时体积会发生突变，这一温度称为临界溶解温度CST，如果温度升高凝胶体积膨胀，将药物包裹，这类凝胶称为高临界溶解温度型（UCST 型），与此相反另一类是升高温度凝胶网络体积收缩称为低临界温度型（LCST 型）。在温敏性水凝胶中以低温收缩型的应用更为广泛，而其中较多的是引入N- 异丙基丙烯酰胺（NIPAAm）热敏性单体。Cirillo G 等［1］采用热敏性单体NIPAAm 和作为交联剂的N,N- 乙基双丙烯酰胺用紫外光引发自由基聚合得到热敏性水凝胶膜作为非甾体抗炎药物的载体及控释体。调整两者之间比例，凝胶的收缩⇌溶胀转变温度LCST=32.8℃～36.1℃，且发现25℃时凝胶的溶胀率是40℃时的2～3 倍。所以当环境温度低于LCST 时，药物释放速度很慢，而当温度大于LCST 时，药物释放速度大大加快，达到控释药物的目的。为了提高温敏水凝胶性能，不少文章报道了对NIPPAm 进行改性。KuK Hui son 等［2］的文章报道了通过改变聚合物网络中亲水- 疏水基团就可以改变水凝胶的LCST 值及其溶胀性能。他们将聚乙二醇二丙烯酰酯（PEGDA）作为亲水性共聚单体及作为交联剂进行改性，发现：（1）PEDGA 引入使原来P（NIPAAm）温敏水凝胶的LCST 提高到接近人体37℃温度；（2）PEDGA 的比率增大，LCST 随之升高；（3）PEGDA 的分子量增大，LCST 会降低；（4）当PEGDA 分子量增大，会导致水凝胶孔隙增大，溶胀率升高；而在PEGDA 分子量相同情况下，其比率增加，导致交联密度增多，水凝胶溶胀率下降。李冰的博士论文［3］采用自由基聚合和物理交联的方法制备海藻酸钙/ 聚(N-异丙基丙烯酰胺）互穿网络温敏性水凝胶。它是以交联剂N-N’-亚甲基双丙烯酰胺，引发剂过硫酸铵，促进剂N,N,N’,N’- 四甲基乙二胺热引发聚合，得到的水凝胶具有规则的蜂窝状孔洞结构，LCST 为34.34℃左右，溶胀率为19.37g/g，表现出良好的温敏响应性。Jain K 等［4］报道了在温敏性单体NIPPAm 中加入各种咪唑苯离子液体(ILS)，与其发生无规则自由基共聚，他们认为加入各种ILS 会影响共聚物的H- 键，也就是改变其亲水/ 疏水性，从而达到改变LCST 值的目的。另一篇文章Larisa S 等［5］研究了不同亲水或疏水添加物对热敏性聚乙烯基甲基醚聚合物LCST 值的影响。添加物分两组，一组是亲水性添加物叔丁醇（TBOH）和叔丁基胺（TBAm），另一组是疏水性添加物叔丁基甲基酮(TBMK) 和叔丁基甲基醚(TBME)。实验结果表明：当加入亲水性添加物TBOH 和TBAm 后，其LCST 值稍微上升，而且加入量越大，这一影响也越大。相反，当加入疏水性添加物TBME 和TBMK 后，其LCST 值明显下降，加入量越大下降越多，疏水性越强的添加物，其下降越多。李林等人的文章［6］是以N- 乙烯基吡咯烷酮（NVP）与N- 异丙基丙烯酰胺（NIPAM）为原料，以过硫酸铵和亚硫酸氢钠为氧化还原引发系统，以N,N- 亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，采用自由基聚合法合成P(NIPAM/NVP) 温敏性水凝胶，LCST 为36℃，且具有较好的肿瘤环境响应释药性。

除了上述具有LCST 的水凝胶或聚合物外还有UCST 高温溶胀型的温敏聚合物或水凝胶。最近Qi M 等［7］报道了他们在这方面的研究工作。这是一种超支化多臂共聚物，它是以一种具有疏水性超支化的聚［3-乙基-3-羟甲基氧杂环丁烷］ 为核心，然后周围接枝上许多支臂聚（丙烯酰胺- 共聚- 丙烯腈）（P(AAm-co-AN)），通过可逆加成- 断裂链转移技术聚合而得，并发现共聚物的UCST 值可以通过增加AN 含量或减少P（AAm-co-AN）臂长来提高，使UCST 从32.6℃到65.2℃大范围内变化。

还有一类温敏性水凝胶引起人们的注意，它就是同时具有UCST 和LCST 性能的温敏水凝胶，称为双重温敏性水凝胶。Kafer K 等［8］报道了首先用丙烯酰胺与丙烯腈共聚，得到具有UCST 单一性能的共聚物P（AAmco-AN），然后引入聚乙二醇(PEG)大分子偶氮引发剂，通过自由基聚合物将丙烯酰胺和丙烯腈合成同时具有USCT 和LCST 双重温敏性聚合物, 调节AAm、AN 和PEG 三者的比例，可得到在广泛范围内可重复多次具有双重热响应的聚合物。这种具有双重相转变温度的聚合物通常是将分别具有LCST 和UCST 响应的单体经嵌段聚合物而得到。

2 pH- 敏感水凝胶现状

pH- 敏感水凝胶是指凝胶的体积受到周围环境的pH值或离子强度的刺激而发生变化的智能水凝胶，它会在某一特定pH 值附近或离子强度时，凝胶的体积发生突变，从而达到控药或释药的目的。它对pH 值的敏感范围可在0.2～0.3 之间，环境pH 值微小变化也会迅速引发凝胶的相体积转变。

Bazban-Shotorbain S 等［9］的 评 论 性 文 章，综 述 了pH 响应聚合物结构- 性质关系。文中不仅提供了阴离子型pH 敏感聚合物中聚丙烯酸及其衍生物以及一些天然聚合物的pH 敏感行为，而且对阳离子pH 敏感型聚合物也提供了许多有用数据。所有这些资料都为合成pH- 敏感聚合物时提供参考。Demirdirek B 等［10］介绍了一种酸性阴离子型pH- 敏感水凝胶，它是将药物水杨酸通过共价连接到部分衣康酸脂中，并使用丙烯酸为单体，乙二醇二丙烯酸脂为交联剂，通过UV 交联聚合得到阴离子pH- 敏感水凝胶。在酸性环境pH=1.2 中，药物在24h 内仅释放出30%，而在较高pH 值下（pH=7.4），药物在24h 内维持100%释放，这就是良好的肠控释药。董文丽［11］介绍了一种两性离子型pH- 敏感水凝胶，它是以聚乙烯醇/明胶为单体、以戊二醛为交联剂通过化学交联法合成。研究发现：（1）所得凝胶的溶胀率与（PVA/ 明胶）比率有关，开始时随着比率增大溶胀率逐渐增大，之后随之而降低。当PVA 质量分数达60% 时平衡溶胀率达最高为632%。（2）该水凝胶的溶胀性明显与pH 值有关。在pH=1.7～4.8 范围的酸性条件下，凝胶的溶胀率较大，因为此时明胶分子链上的-NH2基团被质子化，使网络结构中产生正电荷，产生排斥力，分子链充分伸展，凝胶易溶胀；而在另一端pH=8.0～10.0 时明胶分子链上-NH2的质子化明显减弱，相应-COOH 离解程度增大，产生的羧基-COO-同时带负电，也产生排斥力，凝胶易溶胀。而处在上述两者中间pH 值时的溶胀率最低，在溶胀率（或药物释放率）～pH 的曲线中呈现出明显U 型曲线，这是两性离子型pH- 敏感水凝胶的特征。

在pH- 敏感水凝胶中，除了上面所述在基质中引入可解离的离子基团方法以外，还可以引入pH- 酸敏感的化学键，如缩醛键、缩酮键、胺键和原酸酯键。胡烈峰的硕士论文［12］就是采用引入原酸酯键的方法，制备出pH- 敏感水凝胶。实验数据表明：在酸性pH=5.0 和6.5 以及中性pH=7.4 条件下24h 药物累积释放分别为40%、36.2%和28%，可见在微酸性条件下释放药物最佳。近年来李丽娟［13］和郑梅霞等［14］的专利也有报道pH- 敏感水凝胶的制备及性能。

3 葡萄糖- 敏感水凝胶的现状

葡萄糖- 敏感水凝胶是其溶胀度能随环境葡萄糖浓度的变化而改变的智能水凝胶。这种水凝胶对糖尿病患者控释药物特别有用。对正常人体来说胰岛素的释放受机体反馈机制调控，以维持血糖水平正常范围。但对糖尿病患者来说，由于这一机制调控失效，所以只能靠体外注射胰岛素来维持血糖浓度。但如果用药过量，则会引起低血糖而危及生命，用药量不足又起不到应有的作用。利用葡萄糖敏感水凝胶可以建造一个人工胰岛素贮藏和合成调节的控制系统，根据人体内血糖的含量，在需要给药时，释放出定量的药物，以达到安全、有效、持续给药的目的。

这种水凝胶是含葡萄糖敏感基元，按敏感基元的不同可以分为三大类，分别是以葡萄糖抗氧化酶（GOD）为敏感基元的水凝胶、以伴刀豆球蛋白A（ConA）为敏感基元的水凝胶和以苯基硼酸PBA 为敏感基元的水凝胶。

近年来研究的热点是第三种PBA 类型葡萄糖- 敏感水凝胶，因为苯硼酸对环境变化适应力强，稳定性好。Dong Y 等［15］报道了用硼酸- 葡萄糖络合形成可注射的葡萄糖响应水凝胶。硼酸和葡萄糖官能团的比例是影响形成水凝胶性能的关键。他们选用了10%～60% 硼酸聚合物，其余为葡萄糖改性物共聚所得到聚合物来制备水凝胶。这种水凝胶具有剪切稀化和自我修复性能，即在剪切下它具有很好的流动性，而一旦剪切消失它又回复到凝胶状态。而且这种水凝胶能包裹药物并对葡萄糖感应而释放。陈琛等［16］合成了快速响应葡萄糖的敏感水凝胶，并研究了凝胶溶胀度与葡萄糖浓度关系及响应时间。他们先用苯基硼酸和1-(3- 二甲氨基丙基)-3- 乙基碳化二亚胺盐酸盐及丙烯酸合成了3- 丙烯酰胺基苯硼酸（AAPBA），然后将AAPBA 与丙烯酰胺及N,N- 二甲基丙烯酰胺单体共聚，以N,N- 亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，过硫酸铵为引发剂，四甲基乙二胺为助引发剂合成含AAPBA 的对葡萄糖敏感水凝胶，并通过加入茜素红（ARS）使其响应速度快了一倍。另一快速响应葡萄糖敏感水凝胶为王君等［17］报道，他们以3- 氨基苯硼酸（AAPBA）、N,N- 二甲基丙烯酰胺（DMAA）和丙烯酰胺（AM）为单体，以MBA 为交联剂，十二烷基硫酸钠为乳化剂，过硫酸钾为热引发剂，在70℃下经乳液聚合物而成P（AAPBA-DMAA-co-AM）微凝胶, 平均粒径为59.28nm，随葡萄糖浓度增大，溶胀率增大，达到平衡溶胀的时间在10min 左右，实现了对葡萄糖的快速响应。郝红等［18］的专利则介绍了葡萄糖敏感型全互穿网络水凝胶的制备方法，它包含两种网络：一种是丙烯酰氨基苯硼酸AAPBA 的聚合物网络，另一种是壳聚糖(CS）交联网络，通过它俩互穿而形成水凝胶。并通过引入CS使其在生理pH 条件下对葡萄糖有很好的响应强度和响应速度，平衡溶胀所需时间缩短，平衡溶胀度提高，同时互穿网络结构也提高了水凝胶的机械强度。

4 电场敏感水凝胶现状

张贵平的硕士论文［19］ 采用简单的共混方法把强聚电解质聚苯乙烯磺酸钠(PSS) 复合到弱电解质聚乙烯醇(PVA) 水凝胶中，制备PVA/PSS 半互穿网络聚合物水凝胶，并通过复合纳米材料-羧基化多壁碳纳米管（CNT）对其进行改性，以提高其对电场敏感性和机械强度。研究表明：在PVA 水凝胶中复合PSS 可以极大地提高它的溶胀比。在电场作用下，更快达到溶胀⇌消溶胀平衡，增大了对电场的敏感性，但是凝胶的强度会下降，而在这水凝胶中加入CNT，形成CNT/PVA-PSS 纳米复合水凝胶，力学性能得到改善，在外电场作用下该凝胶片的弯曲速度和最大弯曲角度都得到提高，有望可以作为人工肌肉。孟鑫的硕士论文［20］将壳聚糖(CS) 与羧甲基壳聚糖(CMCS) 复合对聚乙烯醇(PVA) 进行改性。它是将一定比例的CS 与CMCS 溶液在60℃下共混，再加入一定量戊二醛溶液交联之，搅拌后加入PVA 溶液，最后经三次反复冰冻⇌溶化而得到电场敏感型水凝胶，其孔隙率达97.67%，平衡溶胀率114%，弹性模量为5.71N，断裂伸长率为109%，具有良好的力学性能。在外电场作用下，凝胶材料表现出表现出良好的电场响应行为，弯曲角度大，弯曲速度快，在50s 内即可达到60°弯曲，而最终可以弯曲到90°。可见它具有潜在作为人工肌肉材料的价值。

如果将电场响应水凝胶制成纳米水凝胶，则效果会更好。应晓英的博士论文［21］介绍了以甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、苯乙烯和苯乙烯磺酸钠（NaSS）为单体，以N，N’- 亚甲基双丙烯酸胺为交联剂，过硫酸钾- 焦亚硫酸钠为氧化- 还原体系引发剂，通过无皂乳液共聚法合成具有电场响应性的纳米水凝胶，对电场产生正响应。纳米粒径在50nm～146nm 之间，它在水介质中可在1min快速响应电场的变化。NaSS 的含量直接影响到纳米水凝胶的性能，随着NaSS 加入量增大，形成纳米粒子半径减少，溶胀率增大。而载药纳米水凝胶药物释放速率与粒径有关，粒径小于100nm 的药物释放度较快，而粒径大于100nm 的则释放较慢，前者4h 累计释放百分率为60%～70%，而后者仅为30%～40%。论文还研究了脑靶向电场响应纳米水凝胶的合成。

5 磁场敏感水凝胶现状

凡能对外加磁场作用做出溶胀响应行为的水凝胶称为磁场敏感型水凝胶。其结构特征主要是将磁性材料引入凝胶网络中，而这些磁性材料大多做成纳米微粒且对这些磁性纳米粒子表面进行改性，并接枝上能反应的活性基团，使产品磁性敏感水凝胶性能得到改善。刘柯志的硕士论文［22］报道了这方面的研究工作。他是将用共沉淀法制得Fe3O4纳米粒子引入具有良好粘附性及化学活性的聚多巴胺（PDA），将其表面改性制备了PDAFe3O2纳米粒子，然后再将它既作为纳米磁性材料，又作为纳米增强相复合到聚丙烯酸胺（PAM）水凝胶网络中，制得PDA- Fe3O4纳米增强磁敏感复合水凝胶。测试结果表明，这一水凝胶的拉伸强度达到0.1MPa，断裂能为4900J/m2，压缩强度达1.1MPa，具有超强超韧和优异磁响应性能。在此基础上还引入碳纳米管（CNT）制成PDA-Fe3O4-CNT 复合水凝胶，它同时具有磁相应性和高导电性，而且是一种导电性和机械性能呈各向异性，对组织粘附性和细胞亲和性的生物材料。侯文华的硕士论文［23］报道了以N,N- 二甲基丙烯酰胺（DMAA）为单体，硅酸镁铝为交联剂，纳米木浆纤维素（NFC）为增强剂，Fe3O4为磁响应离子，由物理交联方法制备了（NFCFe3O4-PDMAA）智能水凝胶，NFC 加入不但提高了水凝胶的力学强度，并且可有效调控其溶胀性能，Fe3O4加入使凝胶具有磁响应性，调节其加入量可有效改变磁响应性能。Junxue Z 等［24］的文章是一篇关于磁敏感水凝胶综述文章，总结了制备磁性水凝胶的方法，综述了各种具有应用价值的不同类型磁性水凝胶，并讨论了当前这类水凝胶在制备和应用中存在的问题以及对下一代磁性水凝胶的展望。Hongjie D 等［25］研究了一种绿色方法，用菠萝皮羧甲基纤维素（PCMC）、再生纳米纤维素（rPPNC）和聚乙烯醇（PVA）同时原位掺入Fe3O4合成具有pH/磁性双重敏感水凝胶。这种水凝胶具有多孔结构，由于掺入Fe3O4而显示出磁响应行为，又由于rPPNC 的掺入，增强了其高温下的热稳定性。该水凝胶同时显示出pH敏感的溶胀行为，rPPNC 的掺入使其溶胀性更大，增强了对药物柚皮苷的装载量及包封率，这种用绿色方法制备的双重敏感水凝胶具有良好生物相容性，可作为药物控释的材料。

6 光敏感水凝胶现状

光敏感型水凝胶是指在光（包括紫外光和红外光）的辐照下，凝胶的相体积随之发生相应变化溶胀⇌收缩的水凝胶。在诸多的敏感型水凝胶中，由于光可以远程刺激，并可以在时间和空间上得以控制，作用时间也相对较短，方便快捷，所以也得到人们更多的关注。制备光敏感水凝胶的关键是将光敏基团加入到水凝胶中，而光敏基团可分为两类，一类是通过光敏基团自身的光致反应来实现光敏感，另一类是光敏基团是通过吸收光，转化成热，使热敏性水凝胶起作用而达到目的。实际上前者是对光敏感起直接作用，而后者是间接起作用。许多近红外线敏感的水凝胶就是属于后者。张宁、单国荣的研究论文［26］就是将氧化石墨烯（GO）作为光敏基元，将GO 和微凝胶与热敏性单体NIPAAm 以一定比例混合，在交联剂和引发剂存在下合成近红外光敏感复合水凝胶，响应速度快，响应敏感度高。在1.88W/cm2强度、波长为808nm 近红外光照射下，水凝胶升温速度可达0.95℃/s，在几十秒内发生体积相转变。

除了用GO 作为近红外光敏感基团外，张晏宁的硕士论文［27］还报道了用聚多巴胺（PDA）纳米粒子和生物惰性，温敏性单体NIPAAm 为组分的近红外线光响应水凝胶，PDA 能将近红外光转化为热能，生物惰性高分子材料感应温度变化而发生体积相转变，这种PDA/PNIPAAm 水凝胶在近红外光照射30s 内产生显着的弯曲行为；药物释放量多出16%；水凝胶破损后在近红外线光照射下能有效愈合，且愈合程度随PDA 含量的增加而增大。此外，也可以通过不同添加物使这类光敏水凝胶的吸收波长发生变化。Shunping C 等［28］使用稀土元素镱(Yb）、钕(Nd）和钐(Sm）分别与丙烯酸（AA）配位结合成稀土有机化合物，然后将它们分别掺入到NIPAAm 中，通过原位自由基聚合而得到近红外光敏感水凝胶。这三个不同添加物的近红外光吸收峰分别对应为980nm(Yb）、808nm(Nd）和1064nm(Sm），它们呈现出高选择性的光热效应，仅对相应近红外光波长作出反应，实现了有效的体积相转变。

7 展望

对于一个理想型的环境刺激响应型水凝胶，应具备以下条件：(1) 具有足够大的载药量及能载中西各种不同类型药物，即具有载药适应性强；(2) 具有良好的生物相容性，生物可降解性和安全性。尤其作为内服控释药物的载体，要求它可通过水解或酶解而成为对机体无害的小分子，并通过新陈代谢排岀体外或被吸收；(3) 不但对环境刺激的一种条件或多种条件作出响应，同时要求快速响应，这就衡量它是否能实际应用的一个重要指标；(4) 要求它对环境刺激响应有一定灵敏度和精确度，即在某一环境刺激微小变化范围内能作出响应，并且有一定精确度和重复性；(5) 要求有足够的机械强度和粘附力，使在拉扯过程中不易断裂或脱落。目前环境刺激响应型水凝膜还存在许多不足之处：生物相容性和生物降解性还有待改善提高；响应速度、灵敏度和精度都有很大提升空间；力学强度还不尽人意。如何提高响应速度及提高其力学强度是目前研究的热点，是解决它能进入成为实用材料的关键。

环境刺激响应水凝胶其实是一门交叉科学，它涉及到高分子化学、高分子物理、化学、热学、光、电、磁学及力学等，如何能合成出具有一定性能的或新型的智能水凝胶，还需努力加强基础理论的研究，找出其内在变化的一些规律是拓宽其实用范围及开发新产品的关键。

环境刺激响应水凝胶不但在药物控释方面有着广阔的应用前景，而且在医学、农业、生物学以及自动控制如记忆元件开关、生物传感器等领域方面都将会得到广泛应用。