肉毒素联合药物在我国整形美容方面应用进展

刘 悦 张雪松

(佳木斯大学 整形外科，黑龙江省 佳木斯市 154000)

肉毒杆菌于生长进程中产生释放含高分子蛋白肉毒毒素，根据血清抗原性分为A、B、C、D、E、F、G共7型[1]，A型肉毒毒素于1960年由美国科学家制备，可拮抗钙离子，抑制周围运动神经末梢突触前膜释放乙酰胆碱引致肌肉弛缓性麻痹[2]。

1 A型肉毒毒素的作用

1.1 病理性瘢痕的治疗

病理性瘢痕可能在创伤、烧伤、手术等引起的深度皮肤损伤后出现[3,4]。历经炎症期、修复期，重塑期，也许出现2种结果即形成正常瘢痕愈合以及病理性瘢痕，病理性瘢痕是一种皮肤纤维化疾病[5]，发病机制至今尚未明确，包括增生性瘢痕及瘢痕疙瘩，其不但影响美观，产生瘙痒疼痛不适感，并且于病人的身体及心理造成负担，目前依然欠缺有效的根治方法，对临床医生而言是一个巨大的挑战。

A型肉毒毒素可作用于病理性瘢痕，抑制瘢痕组织中TGF-β1生成，TGF-β1是瘢痕疙瘩发病中最主要的调节因子[6，7]，还可以改善患者的痛痒感[8]以及通过减少伤口愈合期间因两侧肌肉牵拉引起的皮肤张力从而恢复成纤维细胞增殖与凋亡的平衡、减少瘢痕产生或复发[9]并且减少张力引起的瘢痕周围炎症[10]，肉毒素治疗病理性瘢痕还未发现严重不良反应。

糖皮质激素是目前临床公认的首选注射药物[11-13]，通过减少转化生长因子的生成，促进胶原酶的生成，减少胶原酶抑制剂含量进而调节成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，以及抗炎功能抑制病理性瘢痕生长[14, 15]，单纯皮损内注射激素后，病理性瘢痕有所缓解，但短时间后皮损厚度以及痛痒觉加重[16]，李静等学者经临床试验得出糖皮质激素联合A型肉毒毒素较糖皮质激素单独应用在体积、硬度、外观自我评价评分上，差异无统计学意义，在痛痒觉评分上联合应用明显高于单独应用[17]，吴佳纹等学者得出经联合治疗后患者皮损体积、痛痒觉、硬度、和自我评价改善评分及有效率显著超过单独应用肉毒素或糖皮质激素，单独应用糖皮质激素患者瘢痕疙瘩复发率明显高于联合应用及单独应用A型肉毒毒素患者[18]，说明A型肉毒毒素联合糖皮质激素对我国病理性瘢痕患者安全有效。

透明质酸属于直链高分子粘多糖，水合能力强大，能够提高局部皮肤含水量，软化瘢痕，使胶原纤维变细，还能抑制炎性细胞迁移引起的促瘢痕效应[19]。周明伟等学者观察经临床治疗后患者瘢痕疙瘩大体，VAS值(视觉模拟评分法评估痛痒感)，皮损厚度，皮损反跳时间得出肉毒素联合复方倍他米松局部注射及透明质酸外用较复方倍他米松局部注射联合透明质酸外用疗效更好[20]。

硅凝胶/硅酮敷料主要成分是硅酮，生物相容性较强，具备无刺激，无毒，无致畸，无致癌，无抗原性等亮点[21]，可以预防治疗病理性瘢痕。我国学者王婷婷通过临床试验发现A型肉毒毒素联合硅凝胶较仅仅使用硅凝胶抑制术后瘢痕增生疗效更佳，并可减轻或消除单独使用硅凝胶时出现的痛痒感[22]另有其他学者通过临床试验也得到了类似的结果[23, 24]。

1.2 改善皮肤老化

皮肤老化是衰老的外部表现，随着时光流逝皱纹会渐渐加深及增多，眼周皮肤薄且敏感，微血管极为细小，导致皱纹更易在眼周出现[25]，如何减少皱纹从而达到年轻化，成为迫切解决的问题。

20世纪80年代，A型肉毒毒素被发现具有改善皱纹功能，因其操作简单，创伤小，疗效好，副作用少而倍受欢迎，但其效果不持久，若长期反复注射，将导致肌肉萎缩[26]，并且因减少自身Ⅰ，Ⅲ型胶原的合成，反而加速皮肤的老化[27, 28]。肉毒毒素对皮肤弹性和质地变化引起的静态皱纹影响不大，仅对动态皱纹有效果，因其在静态皱纹治疗上作用有限，所以制约了在眼部等敏感区的使用[29]。

透明质酸由于对水具有极高的亲和力，继而起到保水效果[30]，保持肌肤光滑细嫩，还可以与胶原蛋白，弹性蛋白等共同构架皮肤空间，从而提高皮肤弹性[31]。但是由于填料迁移、降解和不能充分渗入周围组织等原因，其效果将在注射后快速减弱[32]，往往需要重新注入填料，给就医者带来了不小的困扰和消费负担。我国学者季广磊等通过临床试验证明由A型肉毒毒素联合透明质酸治疗的患者的有效率及满意度高于肉毒素独立使用，两种治疗方法并发症总发生率无显著差异[33]，另有多个临床试验证实肉毒素联合透明质酸对改善皮肤老化安全有效[34-55]。

人碱性成纤维细胞生长因子是基因除皱肽主要成分，为广州暨南大学研制的国家一类新药，作用时间长，但起效慢。多数患者在注射肉毒素后即出现皱纹变浅，一般维持4～6个月[56]，临床试验证实二者联合使用延长治疗效果，患者满意度增加[57]。

PRP内富含的血小板活化后，脱颗粒作用促使α颗粒释放生长因子[58]，从而推动多种细胞的增殖作用，趋化血管内皮细胞、成纤维细胞及中性粒细胞，还可促使皮肤损伤部位生成毛细血管[59]，PRP于体外通过合成成纤维细胞DNA提高胶原产量。微针导入是PRP一种使用方式，在保护皮肤真皮层条件上，于皮肤角质层中打孔，PRP即能由孔洞至真皮层从而方便真皮层的毛细血管网吸收，微针引起的微小损伤伤刺激皮肤的再生作用，可升高弹力蛋白及胶原含量减缓皮肤衰老[60]。曾进等学者通过临床试验表明肉毒素微量注射联合微针导入PRP的患者面部年轻化功效显著超过微针导入PRP治疗的患者，联合疗法疗效确切[61]。

PPDO线是一种新型美容材料，抗张强度和生物相容性优良，进入真皮层可作为细胞生长支架，还可刺激并引导胶原蛋白和弹力蛋白增生和重塑，进而发挥持久支撑作用，维持长久的提拉效果，恢复肌肤弹性，淡化细纹[62-64]。卞媛媛等学者通过临床试验得出PPDO线联合A型肉毒毒素对皮肤老化患者治疗成果佳[65, 66]。

1.3 隆鼻

透明质酸是一类安全注射隆鼻材料，简单安全，并发症少，恢复快而备受欢迎，但是体内透明质酸酶易将透明质酸降解，隆鼻后维持时间大多不超过一年[67-69]。 A型肉毒毒素通过暂且阻滞神经肌肉信号传递，或许可以间接降低透明质酸降解吸收，张群等学者通过剖析A型肉毒毒素联合透明质酸注射隆鼻的功效验证肉毒素是否可以延迟透明质酸吸收时间，结果表明，联合注射隆鼻于注射后6个月时其透明质酸吸收率显著低于仅注射透明质酸的患者[70]。

2 展望

在了解A型肉毒毒素优点及缺点的基础上，如何充分利用其优点，弥补其缺点成为迫切需要解决的问题，我国多名学者经大量的临床试验已证实某些联合疗法可以弥补A型肉毒毒素的短板，获得良好治疗效果，但在实际操作中应对注射部位，浓度加以把握，精准控制，结合患者自身特点灵活应用，开发更多的联合使用方法，在整形美容领域上大放光彩。